İmmün sistemin kendi dokularına saldırmasını önleyen periferik tolerans mekanizmaları oldu… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

İmmün sistemin kendi dokularına saldırmasını önleyen periferik tolerans mekanizmaları oldukça karmaşıktır. Tolerojenik dendritik hücrelerin yüzeyindeki $B7$ molekülleri ile regülatör $T$ hücreleri ( $Treg$ ) üzerindeki $CTLA-4$ molekülünün etkileşimi, dendritik hücre içerisinde özel bir enzimatik yolun aktivasyonuna yol açar. Bu süreçte triptofan aminoasidinin kinürenin metabolitlerine yıkılmasıyla ortamda triptofan düzeyi azalır ve efektör $T$ hücrelerinde $GCN2$ ( $General$ $Control$ $Nonderepressible$ $2$ ) stres kinaz yolu aktive olur. Bu moleküler kaskadın sonunda efektör $T$ hücrelerinin proliferasyonu durur ve immün yanıtsızlık (tolerans) gelişir.

Bu mekanizmada merkezi rol oynayan ve dendritik hücrelerde $CTLA-4$ sinyali ile indüklenen enzim aşağıdakilerden hangisidir?

İndoleamin 2,3-dioksijenaz ( $IDO$ )Cevap
B
Arjinaz-1 ( $ARG1$ )
C
Nitrik oksit sentaz (iNOS)
D
Ektonükleozid trifosfat difosfohidrolaz-1 ( $CD39$ )
E
Glikojen sentaz kinaz-3 ( $GSK-3$ )

Cevap

İndoleamin 2,3-dioksijenaz (

IDO

) enzim aktivasyonu

İndoleamin 2,3-dioksijenaz (

IDO

), tolerojenik dendritik hücrelerde (ve bazen bazı kanser hücrelerinde) bulunan ve triptofan aminoasidini kinürenin metabolitlerine yıkan temel enzimdir. Bu enzim, dendritik hücre yüzeyindeki

B7

molekülleri ile regülatör

T

hücrelerindeki

CTLA-4

reseptörlerinin etkileşimi sonucu indüklenir. Triptofanın tükenmesi, efektör

T

hücrelerinde yüksüz

tRNA

birikimine ve ardından

GCN2

(

General

Control

Nonderepressible

2

) stres kinaz yolunun aktivasyonuna neden olur. Bu durum,

T

hücre proliferasyonunu durdurarak immün sistemin kendi dokularına karşı toleransını (öz-tolerans) sağlar.

Adım Adım Çözüm

Treg hücreleri üzerindeki CTLA-4 ile dendritik hücre (DC) üzerindeki B7 (CD80/86) moleküllerinin etkileşimini değerlendir.

Bu etkileşim sadece T hücresini inhibe etmekle kalmaz, aynı zamanda DC içerisinde 'ters sinyal' (reverse signaling) gönderir.

Periferik toleransta DC'lerin fonksiyonel olarak 'tolerojenik' forma dönüşmesi bu etkileşime bağlıdır.

Dendritik hücredeki IDO (İndoleamin 2,3-dioksijenaz) enziminin indüksiyonunu analiz et.

Triptofanın kinürenine metabolize edilmesi ve ortamdaki triptofanın tükenmesi gerçekleşir.

IDO, dendritik hücrelerde CTLA-4 sinyali ile indüklenen en önemli 'metabolik kısıtlama' enzimlerinden biridir.

GCN2 (General Control Nonderepressible 2) stres yanıt yolunun aktivasyonunu incele.

Düşük triptofan seviyeleri, yüksüz tRNA birikimine neden olur; bu durum GCN2 kinazı aktive ederek protein translasyonunu engeller.

GCN2 yolu, efektör T hücrelerinde proliferasyonun durmasına ve anerji/apoptozis sürecine girilmesine aracılık eder.

Anahtar Kavram

IDO aracılı aminoasit kısıtlaması ve GCN2 stres yanıtı ile periferik tolerans

Daha Fazla Pratik

Treg hücrelerinin CTLA-4 dışında baskılayıcı etkilerini gösteren diğer metabolik (adenozin, IL-2 tüketimi) ve sitokin bazlı (IL-10, TGF-β, IL-35) mekanizmalarını inceleyebilirsiniz.

Tahmini Süre:2m 0s

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Daha Fazla Pratik

Konular

Bu konudan daha fazla soru