İmmün Tolerans ve Otoimmünite

İmmün sistemin kendi antijenlerine karşı geliştirdiği tolerans mekanizmalarından biri olan periferik toleransta, regülatör T hücrelerinin ($T_{reg}$) fonksiyonu ve özellikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

İmmün sistemde periferik toleransın idamesinde regülatör T ($Treg$) hücreleri, 'dominant supresyon' olarak adlandırılan bir süreçle otoreaktif hücreleri baskılarlar. Bu süreçte $Treg$ hücreleri, mikroçevredeki pro-enflamatuar sinyalleri anti-enflamatuar metabolitlere dönüştüren yüzey ekto-enzimleri eksprese ederler. Özellikle enflamasyon alanlarında hücre hasarı sonucu salınan pro-enflamatuar $ATP$, bu enzimler aracılığıyla güçlü bir immünsupresif molekül olan adenozine yıkılır.

Buna göre, $Treg$ yüzeyinde bulunan ve ekstrasellüler $ATP$'yi sırasıyla $AMP$'ye ve ardından adenozine dönüştürerek efektör $T$ hücreleri üzerindeki adenozin reseptörleri aracılığıyla supresyon sağlayan molekül çifti aşağıdakilerin hangisinde doğru verilmiştir?

Oral yolla alınan yabancı antijenlere karşı gelişen sistemik yanıtsızlık (oral tolerans), bağırsak mukozasındaki özel antijen sunan hücrelerin regülatör T ($Treg$) hücrelerini indükleme yeteneğine dayanır. Bu immünolojik süreçte görev alan hücrelerin fonksiyonel özellikleri ve kullandıkları moleküler yolaklar dikkate alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Kemik iliğindeki merkezi tolerans süreçlerinden kaçarak periferik dolaşıma katılan immatür B lenfositleri, burada çözünür (soluble) öz-antijenlerle karşılaştıklarında T hücresi yardımı alamadıkları için "anerjik" hale gelirler. Bu anerjik B lenfositlerin periferik tolerans çerçevesindeki akıbetiyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

İmmün sistemde periferik toleransın sürdürülmesinde $T$ regülatör ($Treg$) hücreleri ve $CTLA-4$ ($Cytotoxic$ $T-Lymphocyte$ $Associated$ $Protein$ $4$) molekülü merkezi bir rol oynar. $CTLA-4$'ün kostimülatör sinyali baskılama mekanizmalarından biri olan "trans-endositoz", antijen sunan hücrelerin ($APC$) kostimülatör kapasitesini doğrudan ve fiziksel olarak azaltmaktadır.

Buna göre, $CTLA-4$ molekülünün trans-endositoz yoluyla gerçekleştirdiği eylem aşağıdakilerden hangisidir?

İmmün sistemin periferik tolerans mekanizmalarından biri olan klonal anerji sürecinde; T hücre reseptörü ($TCR$) aracılığıyla antijen tanınmasına rağmen kostimülasyonun yetersiz kalması, hücreyi aktif bir yanıtsızlık fazına sokar. Bu süreçte, hücre içi sinyal iletim yollarının baskılanarak efektör fonksiyonların engellenmesinde görev alan temel moleküler olay aşağıdakilerden hangisidir?

Kemik iliğinde gelişimini sürdüren olgunlaşmamış bir $B$ lenfosit, kendi doku antijenlerine (öz-antijen) yüksek afinite ile bağlandığında apoptoza gitmeden önce antijen reseptörünün özgüllüğünü değiştirmek üzere $L$ (hafif) zincir genlerinde yeni bir düzenleme yapabilmektedir. Santral toleransın sağlanmasında rol oynayan bu mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Kemik iliğinde gelişmekte olan immatür B hücrelerinin, kendi antijenlerini (öz-antijenler) yüksek afinite ile tanıması durumunda, hücrenin apoptozise gitmesini önlemek amacıyla immünglobulin hafif zincir genlerinde yeniden düzenleme yaparak yeni bir antijen reseptörü sentezlemesi süreci aşağıdakilerden hangisidir?

İmmün sistemin kendi antijenlerine karşı geliştirdiği periferik tolerans mekanizmalarından biri olan anerji sürecinde, T hücresinin öz-antijenle karşılaşmasına rağmen efektör fonksiyon kazanamayıp uzun süreli fonksiyonel yanıtsızlık durumuna girmesini sağlayan temel moleküler etkileşim aşağıdakilerden hangisidir?

Timus medullasında olgunlaşma sürecindeki bir T lenfosit, kendi (öz) antijenlerine karşı çok yüksek bir afinite ile bağlanırsa, otoimmüniteyi önlemek amacıyla apoptozise (hücre ölümü) yönlendirilir. Bu temel merkezi tolerans mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Timik medüller epitelyal hücrelerde (mTEC) periferik doku antijenlerinin (TSA) ekspresyonunu yöneten $AIRE$ ($Autoimmune$ $Regulator$) proteini, genomun normalde transkripsiyonel olarak sessiz olan bölgelerini aktive ederek merkezi toleransın sağlanmasında kritik rol oynar. Bu süreçte $AIRE$ proteininin $PHD1$ ($Plant$ $Homeodomain$ $1$) alanı, epigenetik bir "okuyucu" gibi davranarak belirli bir histon modifikasyonunu tanır ve sessiz gen bölgelerine yerleşir. $AIRE$ proteininin bu mekanizma kapsamında, aktif transkripsiyonun olmadığı sessiz gen bölgelerini belirlemek için doğrudan bağlandığı histon modifikasyonu aşağıdakilerden hangisidir?

Periferik T hücre toleransı mekanizmaları arasında yer alan; antijenin kostimülatör moleküller ($B7$ gibi) eksikliğinde sunulması veya inhibitör reseptörlerin ($CTLA-4$ gibi) baskın hale gelmesi sonucu gelişen, hücre ölümü gerçekleşmeksizin ortaya çıkan uzun süreli fonksiyonel yanıtsızlık durumu aşağıdakilerden hangisidir?

Vücudun bazı bölgeleri (testis, gözün ön kamarası, beyin), lenfositlerin bu dokulardaki öz-antijenlerle karşılaşmasını engelleyen fiziksel bariyerlere ve immünsüpresif mikroçevreye sahiptir. Bu bölgelerde bulunan ve normalde bağışıklık sisteminden gizlenen antijenlerin, travma veya enfeksiyon gibi bir olay sonucu dolaşıma katılarak otoimmün bir yanıtı tetiklemesi mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

İmmün toleransın periferik mekanizmalarından biri olan inhibitör reseptör yolakları, kronik antijen uyarımı durumunda T hücre aktivasyonunu sınırlayarak doku hasarını önler ve 'T hücre tükenmesi' (exhaustion) tablosunda kritik rol oynar. Bu yolakların ana bileşenlerinden biri olan PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) molekülünün, T hücresi içerisinde sinyal iletimini baskılamadaki temel moleküler mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Periferik T hücre toleransında merkezi rol oynayan regülatör T hücreleri ($T_{reg}$), efektör T hücrelerinin aktivasyonunu ve proliferasyonunu çeşitli mekanizmalarla baskılar. Buna göre, aşağıdakilerden hangisi regülatör T hücrelerinin baskılayıcı fonksiyonlarını gerçekleştirirken kullandığı mekanizmalardan biridir?

İmmün sistemin gelişimi sırasında timusta kendi doku antijenlerini (öz-antijen) orta-yüksek düzeyde bir afiniteyle tanıyan bazı $CD4^+$ T lenfositler, apoptoza gitmek yerine hayatta kalarak bağışıklık yanıtlarını baskılayan özel bir hücre soyuna farklılaşırlar. Periferik toleransın sürdürülmesinde ve otoimmünitenin önlenmesinde hayati önemi olan bu hücreler aşağıdakilerden hangisidir?

Merkezi $T$ hücre toleransında, timik medüller epitel hücrelerinde ($mTEK$) periferik doku antijenlerinin ($PTA$) eksprese edilerek gelişmekte olan $T$ hücrelerine sunulması negatif seleksiyon için hayati bir adımdır. $AIRE$ ($Autoimmune$ $Regulator$) proteini, insülin gibi birçok doku antijeninin timusta ekspresyonunu kontrol eder. Ancak $AIRE$ eksikliği ($APS-1/APECED$) olan hastalarda bile bazı doku antijenlerine karşı toleransın korunabildiği; çünkü $mTEK$'lerde $AIRE$'den bağımsız olarak $PTA$ ekspresyonunu düzenleyen bir diğer ana transkripsiyon faktörünün bulunduğu keşfedilmiştir. $AIRE$ ile sinerjik çalışan ancak farklı bir grup geni (örn. $S100A8$) kontrol eden bu transkripsiyon faktörü aşağıdakilerden hangisidir?

Periferik immün toleransın sağlanmasında kritik öneme sahip olan klonal anerji mekanizmasında, T lenfositlerin antijen sunan hücrelerle etkileşimi sırasında TCR uyarımı gerçekleşmesine rağmen $CD28$ aracılı eş-uyarıcı (co-stimulatory) sinyalin alınamaması durumunda hücre içerisinde gerçekleşen temel moleküler olay aşağıdakilerden hangisidir?

Periferik toleransın sürdürülmesinde kritik öneme sahip olan; aktive $T$ lenfositlerin yüzeyinde eksprese edilen, antijen sunan hücreler veya doku hücreleri üzerindeki ligandları ($PD-L1$, $PD-L2$) ile bağlandığında hücre içi sinyal yollarını tirozin fosfatazlar aracılığıyla inhibe ederek immün yanıtı baskılayan reseptör aşağıdakilerden hangisidir?

Vücudun kendi bileşenlerine karşı immün yanıtsızlık durumunun devamlılığında regülatör T ($Treg$) hücreleri, doğrudan hücre-hücre teması veya salgıladıkları mediyatörler aracılığıyla 'bulaşıcı tolerans' (infectious tolerance) adı verilen bir süreçle saf T hücrelerini de baskılayıcı fenotipe dönüştürebilirler. Bu süreçte, $Treg$ hücrelerinden salınan ve yapısal olarak $EBI3$ (Epstein-Barr virus-induced gene 3) ile $p35$ alt birimlerinden oluşan bir heterodimer, hedef T hücresinde $STAT1$ ve $STAT4$ aktivasyonu üzerinden yeni baskılayıcı hücrelerin ($iTr35$) gelişimini indükler.

Bahsedilen bu 'bulaşıcı tolerans' mekanizmasında anahtar rol oynayan ve yapısal olarak $IL-12$ sitokin ailesine üye olan sitokin aşağıdakilerden hangisidir?