Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorİmmün Tolerans ve Otoimmünite

İmmün toleransın periferik mekanizmalarından biri olan inhibitör reseptör yolakları, kronik antijen uyarımı durumunda T hücre aktivasyonunu sınırlayarak doku hasarını önler ve 'T hücre tükenmesi' (exhaustion) tablosunda kritik rol oynar. Bu yolakların ana bileşenlerinden biri olan PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) molekülünün, T hücresi içerisinde sinyal iletimini baskılamadaki temel moleküler mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Sitoplazmik kuyruğundaki ITIM ve ITSM motifleri üzerinden SHP-1 ve SHP-2 fosfatazlarını aktive ederek CD28 ve TCR sinyal komplekslerini defosforile etmesiCevap
  2. B
    Antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki B7-1/B7-2 (CD80/86) moleküllerini 'trans-endositoz' yoluyla sökerek hücre içerisine alması ve ortamdan uzaklaştırması
  3. C
    Hücre dışı ortamdaki triptofanı kinürenin metabolitlerine dönüştürerek efektör T hücreleri için toksik ve baskılayıcı bir mikroçevre oluşturması
  4. D
    T hücre reseptörü (TCR) uyarımı ile birlikte eş zamanlı olarak Fas-L ekspresyonunu indükleyerek hücreyi kaspas bağımlı 'aktivasyonla indüklenen hücre ölümü'ne (AICD) sürüklemesi
  5. E
    Antijen sunan hücredeki B7 molekülleri ile CD28 reseptörüne göre çok daha yüksek bir afinite ile yarışmalı olarak bağlanarak kostimülatör sinyali fiziksel olarak engellemesi

Cevap

PD-1 molekülü, sitoplazmik kuyruğundaki ITIM ve ITSM motifleri üzerinden SHP-1/SHP-2 fosfatazlarını aktive ederek başta CD28 olmak üzere TCR sinyal elemanlarını defosforile eder.
PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1), ligandlarına bağlandığında sitoplazmik kuyruğundaki ITIM ve ITSM bölgeleri üzerinden SHP-1 ve SHP-2 fosfatazlarını aktive eder. Bu fosfatazlar, özellikle CD28'in sinyal bölgelerini ve TCR sinyal kompleksindeki elemanları defosforile ederek T hücresinin aktivasyon yanıtını güçlü bir şekilde baskılar.

Adım Adım Çözüm

1
PD-1'in yapısal bileşenlerini tanımla
PD-1'in sitoplazmik kısmında ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) ve ITSM (Immunoreceptor Tyrosine-based Switch Motif) bulunur.
Bu motifler, ligand bağlandığında fosforile olarak spesifik enzimlerin bağlanma bölgesi haline gelir.
2
Ligand etkileşimi sonrası enzim aktivasyonunu belirle
PD-L1 veya PD-L2 bağlandığında, motiflere SHP-1 ve SHP-2 (Src homology 2 domain-containing phosphatases) tirozin fosfatazları bağlanır.
Bu fosfatazlar, kinazların (örneğin Lck) aksine proteinlerden fosfat gruplarını koparır.
3
Sinyal yolağındaki hedefi tespit et
SHP fosfatazlar, CD28'in sitoplazmik kuyruğunu ve ZAP-70 gibi TCR sinyal iletim proteinlerini defosforile ederek inaktive eder.
Defosforilasyon, T hücresinin aktivasyon sinyalini (kostimülasyon dahil) durdurarak tolerans veya tükenmişlik durumuna yol açar.

Anahtar Kavram

PD-1 inhibitör reseptörü, hücre içi fosfataz aktivasyonu (SHP-1/2) yoluyla TCR ve CD28 sinyal iletimini doğrudan baskılayarak periferik toleransı sağlar.
Bu soruyu puanla

Konular

İmmün Tolerans ve Otoimmünite

Bu konudan daha fazla soru