Postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullanılan azotlu bisfosfonatların (örneğin alendronat, zoledronat), mevalonat yolunda yer alan farnesil pirofosfat sentaz enzimini inhibe ettikleri bilinmektedir. Bu enzimatik inhibisyonun, osteoklast hücrelerinde apoptozu indükleyen ve kemik rezorpsiyonunu durduran asıl moleküler mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?
- Düzenleyici küçük GTP bağlayan proteinlerin (Ras, Rho, Rac) izoprenilasyonunun (prenilasyon) engellenmesiCevap
- BOsteoklast yüzeyindeki RANK reseptörlerinin internalizasyonunun artırılarak RANKL duyarlılığının azaltılması
- CLizozomal sistein proteaz olan Katepsin K enziminin direkt ve irreversibl inhibisyonu
- DOsteoblastlardan salgılanan Osteoprotegerin (OPG) düzeylerinin transkripsiyonel olarak artırılması
- EHücre içi kalsiyumun şelatasyonu sonucu kalsinörin fosfataz aktivitesinin bozulması
Cevap
Düzenleyici küçük GTP bağlayan proteinlerin (Ras, Rho, Rac) izoprenilasyonunun (prenilasyon) engellenmesi
Azotlu bisfosfonatlar (Alendronat, Risedronat, Zoledronat), mevalonat yolunda anahtar bir enzim olan farnesil pirofosfat sentazı (FPPS) inhibe ederler. Bu inhibisyon, hücre içi sinyal iletimi ve hücre iskeleti (sitoskeleton) organizasyonu için kritik olan küçük GTPaz proteinlerinin (Ras, Rho, Rac, Cdc42) lipid modifikasyonunu (farnesilasyon veya geranilgeranilasyon = genel adıyla prenilasyon) engeller. Prenile olamayan bu proteinler hücre zarına lokalize olamaz ve işlev göremez; sonuçta osteoklastların kemik yüzeyine tutunması bozulur, fırçamsı kenar (ruffled border) kaybolur ve hücre apoptoza sürüklenir.
Adım Adım Çözüm
Anahtar Kavram
Azotlu Bisfosfonatların Moleküler Mekanizması (Prenilasyon İnhibisyonu)
İpuçları
1
Bu ilaçlar kolesterol sentez yoluna (mevalonat yolu) ait bir enzimi bloke eder.
2
Enzim inhibisyonu sonucunda, hücre iskeletini düzenleyen proteinlerin hücre zarına 'çapalanması' (lipid kuyruk eklenmesi) engellenir.
Daha Fazla Pratik
Denosumab'ın etki mekanizması ve OPG ile ilişkisi üzerine çalışılması önerilir.
Tahmini Süre:1m 30s