Examkin

Soru

Zorluk: ZorDoz-Yanıt İlişkisi ve Antagonizma Çeşitleri

Hücre kültüründe yapılan bir farmakodinamik araştırmada, belirli bir GG proteini kenetli reseptörün tam agonisti olan L ilacının oluşturduğu hücre içi ikinci haberci artışı ölçülmektedir.

Ortama, bu reseptörün aktif (ortosterik) bölgesine geri dönüşümsüz (kovalent) bağlandığı bilinen ve intrinsik aktivitesi olmayan M maddesi eklenmiştir.

Deney sonuçlarına göre; M maddesinin düşük konsantrasyonlarında L ilacının doz-yanıt eğrisi paralel olarak sağa kaymış, ancak L ilacı önceki maksimum yanıtına (EmaxE_{max}) tekrar ulaşabilmiştir. M maddesinin konsantrasyonu çok daha fazla artırıldığında ise eğri sağa kaymaya devam etmiş, ancak bu kez L ilacının EmaxE_{max} değerinde belirgin bir düşüş gözlenmiştir.

Kovalent bağlanan bir antagonistin, düşük dozlarda kompetitif bir antagonist gibi davranarak (maksimum yanıtı azaltmadan) doz-yanıt eğrisini sadece sağa kaydırmasının en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Hücrede maksimum yanıtı oluşturmak için gerekenden çok daha fazla sayıda yedek (spare) reseptör bulunmasıCevap
  2. B
    Agonist ilacın afinitesinin çok yüksek olması nedeniyle antagonisti kovalent bağından koparabilmesi
  3. C
    Antagonist maddenin düşük dozlarda negatif allosterik modülatör gibi davranarak sadece KdK_d değerini değiştirmesi
  4. D
    İki molekül arasında hücre dışında kovalent olmayan inaktif bir kompleks oluşması (kimyasal antagonizma)
  5. E
    Hücrenin bloke edilen reseptörleri telafi etmek amacıyla hızlıca yeni reseptörleri hücre zarına yönlendirmesi (up-regülasyon)

Cevap

Hücrede yedek (spare) reseptörlerin bulunması
Geri dönüşümsüz (kovalent bağlanan) antagonistler normalde reseptör sayısını azaltarak maksimum yanıtı (EmaxE_{max}) doğrudan düşürürler. Ancak bir dokuda 'yedek reseptörler' (spare receptors) bulunuyorsa, maksimum yanıt için reseptörlerin tamamının dolu olması gerekmez (örneğin reseptörlerin %10'u maksimum sinyal için yeterli olabilir). Bu durumda, yedek reseptörler tükenene kadar eklenen geri dönüşümsüz antagonist, sadece eğriyi sağa kaydırır (kompetitif bir antagonistmiş gibi görünür). Antagonist dozu çok artırılıp yedek reseptör kapasitesi aşıldığında ise, kalan reseptörler maksimum yanıt için yeterli olmaz ve EmaxE_{max} beklendiği gibi düşer.

Adım Adım Çözüm

1
Antagonistin türünü belirle.
M maddesi aktif bölgeye kovalent bağlandığı için geri dönüşümsüz (irreversibl/non-kompetitif) bir antagonisttir.
Soru metnindeki farmakodinamik tanımların doğru çözümlenmesi gerekir.
2
Geri dönüşümsüz antagonistlerin beklenen etkisini hatırla.
Normal şartlarda geri dönüşümsüz antagonistler, reseptör sayısını işlevsel olarak azalttıkları için doğrudan maksimum yanıtı (EmaxE_{max}) düşürürler.
Bu temel farmakoloji kuralıdır.
3
Sorudaki istisnai durumu (düşük dozda EmaxE_{max} düşmemesini) açıkla.
Bir dokuda maksimum yanıt için reseptörlerin tamamının uyarılması gerekmiyorsa (örneğin %10 reseptör yeterliyse), geriye kalan %90 'yedek reseptör'dür.
Yedek reseptörler, tam yanıt potansiyelini koruyan tampon mekanizmadır.
4
Doz-yanıt eğrisindeki değişimi yedek reseptör konseptiyle bağdaştır.
İrreversibl antagonist reseptörlerin bir kısmını kapatsa bile, yedekler tükenene kadar agonist artan dozla %10'luk boş havuzu bulup %100 yanıt oluşturabilir (eğri sağa kayar). Yedek havuz bittiğinde ise (yüksek doz antagonist) EmaxE_{max} mecburen düşer.
Yedek reseptör rezervi aşılmıştır.

Anahtar Kavram

Yedek Reseptörler (Spare Receptors) ve İrreversibl Antagonizma İlişkisi

İpuçları

1
Geri dönüşümsüz (kovalent) bağlanan bir antagonistin, maksimum yanıtı düşürmeden kompetitif (yarışmalı) antagonist gibi davranabilmesi için, reseptör havuzunda özel bir 'tampon' mekanizması olmalıdır.
2
Bir dokuda maksimum hücresel yanıtı elde etmek için tüm reseptörlerin (%100) uyarılmasına gerek yoksa, geriye kalan boş reseptörlere ne ad verilir?
3
Yedek reseptör kapasitesi dolana kadar irreversibl antagonistler reseptör havuzunu azaltsa da kalanlar %100 yanıt için yettiğinden dolayı sadece eğriyi sağa kaydırırlar.

Daha Fazla Pratik

Parsiyel agonistlerin tek başına ve tam agonist varlığında doz-yanıt eğrilerini nasıl değiştirdiğini inceleyen grafik sorularına göz atın.

Alternatif Yöntem

Grafiksel düşünme: İrreversibl bir antagonisti, reseptörleri ortamdan 'silen' bir ajan gibi düşünün. Eğer 100 reseptör varsa ve size 100 yanıt için sadece 5 reseptör lazımsa, irreversibl ajan 90 reseptörü silse bile elinizde hala 10 reseptör kalır. Sadece o kalan 5 reseptörü bulmak zorlaştığı için daha çok ilaca ihtiyaç duyarsınız (sağa kayma). Ancak irreversibl ajan 98 reseptörü silerse, elinizde sadece 2 kalır ve artık maksimum 100 yanıtına ulaşamazsınız (EmaxE_{max} düşer).
Tahmini Süre:2m 0s
Bu soruyu puanla

Konular

Doz-Yanıt İlişkisi ve Antagonizma Çeşitleri

Bu konudan daha fazla soru