Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorİmmün Tolerans ve Otoimmünite

İmmün toleransın periferik mekanizmalarında görev alan inhibitör kontrol noktası (checkpoint) moleküllerinin etki mekanizmaları ve fonksiyonel özellikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

  1. A
    CTLA−4CTLA-4 molekülü sitoplazmik kuyruğunda bulunan ITIMITIM motifi aracılığıyla SHP−2SHP-2 fosfatazı aktive ederek TCRTCR sinyal iletimini doğrudan inhibe eder.
  2. CTLA−4CTLA-4 antijen sunan hücre üzerindeki CD80/86CD80/86 moleküllerini 'trans-endositoz' ile yakalayıp yıkarak kostimülasyonu baskılarken; PD−1PD-1, sitoplazmik kuyruğundaki ITIMITIM ve ITSMITSM motifleri üzerinden fosfatazları aktive ederek TCRTCR sinyal iletimini inhibe eder.Cevap
  3. C
    PD−1PD-1 molekülü esas olarak timustaki negatif seleksiyon (merkezi tolerans) sırasında aktif rol oynarken, CTLA−4CTLA-4 sadece periferik dokularda kronik antijen uyarımı sonrası efektör TT hücrelerde eksprese edilir.
  4. D
    CTLA−4CTLA-4 fonksiyonunu bozan mutasyonlar klinik olarak sadece gastrointestinal sistem ve endokrin organ tutulumu ile seyreden IPEXIPEX sendromuna yol açar.
  5. E
    CTLA−4CTLA-4 sinyal iletimi TT hücrelerini doğrudan Fas/FasLFas/FasL yolağı üzerinden apoptozise (AICDAICD) yönlendirirken, PD−1PD-1 sinyalizasyonu hücreleri geçici bir 'anerji' durumuna sokarak canlılıklarını korur.

Cevap

CTLA−4CTLA-4'ün 'trans-endositoz' yaparak kostimülatörleri azaltması ve PD−1PD-1'in ITIM/ITSMITIM/ITSM motifleri üzerinden TCRTCR sinyalini inhibe etmesi doğru mekanizmalardır.
Doğru olan seçenek, CTLA−4CTLA-4 ve PD−1PD-1 moleküllerinin literatürde tanımlanmış en temel farklarını açıklar. CTLA−4CTLA-4, antijen sunan hücre üzerindeki CD80/86CD80/86 (B7) moleküllerini 'trans-endositoz' mekanizmasıyla fiziksel olarak ortamdan uzaklaştırarak CD28CD28'in bağlanacağı ligand bırakmaz. PD−1PD-1 ise bağlandığında hücre içindeki ITIMITIM ve ITSMITSM yapıları aracılığıyla fosfatazları (SHP−1/2SHP-1/2) aktive ederek aktif olan TCRTCR sinyal iletimini 'kapatır'.

Adım Adım Çözüm

1
CTLA−4CTLA-4 mekanizmasını analiz et.
CTLA−4CTLA-4, CD28CD28'e göre B7B7 (CD80/86CD80/86) moleküllerine çok daha yüksek afinite ile bağlanır ve bu molekülleri antijen sunan hücre yüzeyinden 'trans-endositoz' yoluyla koparıp kendi içinde yıkar.
Kostimülasyonun (ikinci sinyal) fiziksel olarak engellenmesi, TT hücresinin anerjiye girmesini sağlar.
2
PD−1PD-1 mekanizmasını analiz et.
PD−1PD-1, ligandına (PD−L1/L2PD-L1/L2) bağlandığında sitoplazmik kuyruğundaki ITIMITIM ve ITSMITSM motifleri üzerinden SHP−1SHP-1 ve SHP−2SHP-2 fosfatazlarını uyarır.
Bu fosfatazlar TCRTCR sinyal kompleksindeki (ZAP−70ZAP-70, CD3ζCD3\zeta) ve PI3KPI3K yolağındaki molekülleri defosforile ederek aktivasyonu durdurur.
3
İki mekanizmayı karşılaştır ve doğru seçeneği belirle.
CTLA−4CTLA-4 ligand rekabeti ve tüketimi (extrinsic), PD−1PD-1 ise sinyal inhibisyonu (intrinsic) üzerinden etki eder.
Soruda istenen moleküler düzeydeki en doğru ve kapsamlı karşılaştırma bu ayrımdır.

Anahtar Kavram

İnhibitör reseptörlerin (CTLA−4CTLA-4 ve PD−1PD-1) farklı moleküler baskılama yöntemleri.

Daha Fazla Pratik

İnhibitör reseptörlerin kanser immünoterapisindeki (anti-CTLA-4 ve anti-PD-1 ilaçlar) klinik önemini gözden geçirebilirsiniz.
Tahmini Süre:2m 30s
Bu soruyu puanla

Konular

İmmün Tolerans ve Otoimmünite

Bu konudan daha fazla soru