Examkin

Soru

Zorluk: Zorİmmün Tolerans ve Otoimmünite

İmmün sistemde periferik toleransın sürdürülmesinde görev alan ve kontrol noktası (checkpointcheckpoint) inhibitörü olarak tanımlanan moleküller, lenfositlerin öz-antijenlere karşı aktivasyonunu sınırlar. Bu moleküllerden biri olan PD−1PD-1 (ProgrammedProgrammed CellCell DeathDeath ProteinProtein 1), özellikle kronik antijenik uyarım durumlarında TT hücresi yanıtlarını baskılamada kritik rol oynar. Buna göre, PD−1PD-1 molekülünün TT hücresi sinyal iletimini inhibe etmesindeki temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. A
    APCAPC yüzeyindeki CD80CD80 ve CD86CD86 (B7B7) moleküllerine CD28CD28'den daha yüksek afiniteyle bağlanarak kostimülasyonu engellemek
  2. Sitoplazmik kuyruğundaki ITIMITIM ve ITSMITSM motifleri üzerinden SHP−1SHP-1 ve SHP−2SHP-2 fosfatazlarını uyararak proksimal TCRTCR sinyal bileşenlerini defosforile etmekCevap
  3. C
    CD25CD25 (IL−2IL-2 reseptörü alfa zinciri) ekspresyonunu artırarak ortamdaki IL−2IL-2 miktarını tüketmek ve efektör hücrelerin proliferasyonunu durdurmak
  4. D
    FasFas (CD95CD95) reseptörü aracılığıyla kaspaz-8 aktivasyonunu indükleyerek hücreyi ekstrinsik apoptozis yoluna yönlendirmek
  5. E
    Cbl−bCbl-b gibi E3E3 ubikuitin ligazları aktive ederek proksimal sinyal moleküllerinin proteozomal yıkımını tetiklemek

Cevap

Doğru seçenek, PD−1PD-1 molekülünün ITIMITIM ve ITSMITSM motifleri aracılığıyla SHP−1SHP-1 ve SHP−2SHP-2 fosfatazlarını aktive ederek TCRTCR sinyal bileşenlerini defosforile etmesidir.
Doğru ifadeye göre, PD−1PD-1 molekülü sitoplazmik kuyruğunda bulunan ITIMITIM ve ITSMITSM motifleri üzerinden etki gösterir. Bu motiflerin fosforillenmesi, SHP−1SHP-1 ve SHP−2SHP-2 gibi tirozin fosfatazları proksimal sinyal kompleksine çeker. Bu fosfatazlar, TT hücresi aktivasyonu için kritik olan CD3ζCD3 \zeta zinciri ve ZAP−70ZAP-70 gibi molekülleri defosforile ederek sinyal iletimini erken aşamada keser.

Adım Adım Çözüm

1
PD−1PD-1 molekülünün yapısal özelliklerini belirle
PD−1PD-1'in sitoplazmik kuyruğunda ITIMITIM (ImmunoreceptorImmunoreceptor Tyrosine−basedTyrosine-based InhibitionInhibition MotifMotif) ve ITSMITSM (ImmunoreceptorImmunoreceptor Tyrosine−basedTyrosine-based SwitchSwitch MotifMotif) bulunur.
Bu motifler, inhibitör sinyallerin başlatılması için gerekli olan tirozin fosforilasyon bölgeleridir.
2
Ligand etkileşimi sonrası sinyal iletimini analiz et
PD−L1PD-L1 veya PD−L2PD-L2 bağlanmasıyla fosforillenen bu motiflere SHP−1SHP-1 ve SHP−2SHP-2 fosfatazları tutunur.
SHPSHP fosfatazları, proksimal sinyal iletiminde görevli molekülleri hedef alan temel enzimlerdir.
3
Hücresel etkisini doğrula
CD3ζCD3 \zeta zinciri ve ZAP−70ZAP-70 kinazın defosforile edilmesiyle TT hücresi aktivasyonu durdurulur.
Bu mekanizma, hücrenin hayatiyetini sürdürmesine rağmen (bitkinlik/anerji) uyarılmamasını sağlar.

Anahtar Kavram

PD−1PD-1 molekülü, tirozin fosfatazlar (SHP−1/2SHP-1/2) aracılığıyla TT hücresi reseptörü (TCRTCR) sinyal yollarını doğrudan baskılayarak periferik toleransa katkıda bulunur.

İpuçları

1
PD−1PD-1 ve CTLA−4CTLA-4 her ikisi de inhibitör reseptör olsa da, biri kostimülasyonu (Sinyal 2) engellerken diğeri doğrudan proksimal sinyal iletimini (Sinyal 1 bileşenlerini) baskılar.
2
PD−1PD-1'in sitoplazmik kuyruğunda bulunan özel tirozin motifleri (ITIM ve ITSM), inhibitör enzimlerin uyarılmasını sağlar.
3
Bu enzimler tirozin fosfatazlar olan SHP−1SHP-1 ve SHP−2SHP-2'dir ve TCRTCR kompleksindeki fosforillenmiş tirozinleri hedef alırlar.

Daha Fazla Pratik

Kanserde immün kontrol noktası inhibitörlerinin (anti−PD−1anti-PD-1, anti−CTLA−4anti-CTLA-4) etki mekanizmalarını ve bu tedaviler sırasında gelişebilen otoimmün yan etkileri gözden geçirin.
Tahmini Süre:1m 30s
Bu soruyu puanla

Konular

İmmün Tolerans ve Otoimmünite

Bu konudan daha fazla soru