Genel Farmakoloji

Bir in vitro doku banyosu deneyinde, tam agonist özellikli $X$ ilacı tek başına uygulandığında hedef dokuda $\%100$ oranında (maksimum) kasılma yanıtı oluşturmaktadır. Aynı reseptöre spesifik olarak bağlanan $Y$ ilacı ise tek başına yüksek dozlarda uygulandığında en fazla $\%30$ oranında kasılma oluşturabilmektedir. $X$ ve $Y$ ilaçları doku banyosuna birlikte yüksek konsantrasyonda eklendiğinde ise toplam kasılma yanıtının $\%30$ seviyesine düştüğü gözlenmiştir.

Bu deneysel bulgulara göre, $Y$ ilacının ortamda $X$ ilacının etkisini azaltması aşağıdaki farmakodinamik mekanizmalardan hangisi ile en iyi açıklanır?

Meme kanseri tanısıyla cerrahi tedavi sonrası adjuvan olarak tamoksifen ($20 \text{ mg/gün}$) kullanmaya başlayan $54$ yaşındaki kadın hastaya, tedavi sürecinde gelişen depresif semptomlar nedeniyle paroksetin reçete edilmiştir. Yapılan farmakokinetik izlemde, tamoksifenin en güçlü antitümoral etkinliğinden sorumlu olan aktif metaboliti endotoksifenin plazma konsantrasyonunun beklenenden anlamlı düzeyde düşük olduğu saptanmıştır. Bu klinik tablonun altında yatan temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Sanal dağılım hacmi ($V_d$) $70\text{ L}$ ve eliminasyon yarı ömrü ($t_{1/2}$) $7\text{ saat}$ olan bir ilaç, bir hastaya $20\text{ mg/saat}$ hızında intravenöz (İV) sürekli infüzyonla verilmektedir. Tedavinin 5. gününde (kararlı duruma ulaşıldıktan sonra) hastaya eklenen bir ilacın, ilk ilacın total vücut klirensini ($Cl$) $\%50$ oranında azalttığı; aynı zamanda hastanın plazma protein düzeylerindeki değişim nedeniyle ilacın $V_d$ değerinin $105\text{ L}$'ye çıktığı saptanmıştır. Başlangıçtaki kararlı durum plazma konsantrasyonunu ($C_{ss}$) değiştirmeden koruyabilmek için uygulanması gereken yeni infüzyon hızı ve ilacın yeni eliminasyon yarı ömrü aşağıdakilerden hangisidir?

Solunum yolu hiperreaktivitesini inceleyen güncel bir in vivo çalışmada, bronş düz kaslarında spesifik bir reseptörü uyaran 'Ligand M'nin oluşturduğu kasılma yanıtları ölçülmektedir. Dokuya 'Molekül Y' eklendiğinde ilk etapta Ligand M'nin doz-yanıt eğrisinin, maksimum kasılma yanıtı ($E_{max}$) değişmeksizin sadece paralel olarak sağa kaydığı saptanmıştır. Ancak Molekül Y'nin ortamdaki konsantrasyonu daha da artırıldığında, eğrinin sağa kaymaya devam etmesinin yanı sıra Ligand M'nin ulaşabildiği maksimum kasılma yanıtının ($E_{max}$) da giderek azaldığı ve ne kadar Ligand M eklenirse eklensin bu azalmanın aşılamadığı gözlemlenmiştir. Ayrıca Molekül Y'nin tek başına uygulandığında bronş tonusu üzerinde hiçbir etki yaratmadığı teyit edilmiştir.

Bu farmakodinamik profil dikkate alındığında, Molekül Y'nin etki mekanizması aşağıdakilerden hangisi ile en iyi açıklanabilir?

Bir ksenobiyotiğin farmakokinetik analizinde; gastrointestinal lümenden lümen dışına transferinin (absorpsiyon) eksiksiz gerçekleştiği, ancak ince bağırsak duvarından ilk geçişi sırasında $\%40$'ının ($E_I = 0,40$), karaciğerden ilk geçişi sırasında ise sağ kalan miktarın $\%75$'inin ($E_H = 0,75$) metabolize edildiği saptanmıştır. Bu ilacın rektal yolla uygulanması durumunda, venöz drenajın $1/3$'ünün portal dolaşıma, $2/3$'ünün ise doğrudan sistemik dolaşıma drene olduğu ve rektal mukozada parankimal metabolizma gerçekleşmediği varsayıldığında; ilacın rektal yoldaki biyoyararlanımı ($F_{rektal}$), oral yoldaki biyoyararlanımının ($F_{oral}$) kaç katıdır?

Bir farmakoloji araştırmasında, izole bir dokuda reseptörler üzerinden kasılma yanıtı oluşturan bir tam agonistin doz-yanıt ilişkisi incelenmektedir. Bu dokuda 'yedek reseptör' ($spare$ $receptors$) bulunmadığı saptanmıştır. Ortama bu reseptörleri kovalent bağlarla geri dönüşümsüz olarak bloke eden bir antagonist eklendiğinde, agonistin doz-yanıt eğrisindeki değişim aşağıdakilerin hangisinde doğru tanımlanmıştır?

Düz kas kasılması ve glandüler salgı artışı gibi fizyolojik yanıtlarda kritik rol oynayan $G_q$ protein kenetli reseptör aktivasyonu, hücre içi sinyal iletiminde bir dizi karmaşık basamağı tetikler. Agonist bağlanmasını takiben efektör enzim olan fosfolipaz C (PLC) aracılığıyla membran fosfolipitlerinden ikincil haberciler üretilir. Bu sinyal iletim yolağının mekanizması ve bileşenleri dikkate alındığında, aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ($KOAH$) nedeniyle uzun süredir teofilin tedavisi gören $60$ yaşındaki bir erkek hastaya, idrar yolu enfeksiyonu tanısıyla siprofloksasin başlanmıştır. Tedavinin dördüncü gününde hastada şiddetli bulantı, kusma ve taşikardi gelişmiştir. Yapılan tetkiklerde plazma teofilin düzeyinin toksik aralıkta olduğu saptanmıştır. Bu hastada gözlenen ilaç etkileşiminin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Mü (µ) opioid reseptörleri üzerinde tam agonist etki gösteren 'İlaç X'in yüksek dozda bulunduğu ve maksimum yanıtın (Emax) elde edildiği bir izole doku banyosuna; aynı reseptörlere İlaç X'ten çok daha yüksek afinite ile bağlanan, ancak içsel aktivitesi (intrinsic activity, α) 0,3 olan 'İlaç Y' eklenmiştir.

Buna göre, İlaç Y'nin eklenmesiyle doku yanıtında meydana gelen değişim ve bu durumun farmakolojik mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Sanal dağılım hacmi ($Vd$) $60\text{ L}$ ve total klerensi ($Cl$) $3\text{ L/saat}$ olan bir ilaç, bir hastaya her $14\text{ saatte}$ bir $420\text{ mg}$ dozda intravenöz yolla uygulanmaktadır. Tedavinin 5. gününde (ilacın kararlı duruma ulaştığı varsayılarak) hastada gelişen bir komplikasyon sonucu ilacın eliminasyon yarı ömrünün ($t_{1/2}$) iki katına çıktığı, ancak $Vd$ değerinin değişmediği saptanmıştır. Bu hastada doz ve doz aralığı değiştirilmeden tedaviye devam edilirse, yeni ulaşılacak olan kararlı durum plazma konsantrasyonu ($Css_{yeni}$) kaç $\text{mg/L}$ olur?

Klopidogrel, akut koroner sendrom ve perkütan koroner girişim sonrası stent trombozunu önlemek amacıyla kullanılan bir ön ilaçtır (prodrug). Bu ilacın terapötik etkisini gösterebilmesi için karaciğerde CYP2C19 enzimi aracılığıyla aktif metabolitine dönüşmesi gerekmektedir.

Buna göre, CYP2C19 enzim aktivitesinin genetik olarak düşük (yavaş metabolize edici) olduğu bilinen bir hastada klopidogrel tedavisiyle ilgili aşağıdakilerden hangisinin görülmesi beklenir?

Glukokortikoidler gibi lipofilik karakterdeki steroid hormonların hücre içi reseptör sistemleri ve sinyal iletim mekanizmaları dikkate alındığında, bu sistemin işleyişi ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Hücre zarındaki bir reseptörün uyarılması sonucunda efektör enzim olan adenilat siklazın inhibe edildiği ve hücre içi siklik AMP ($cAMP$) konsantrasyonunun azaldığı saptanmıştır.

Bu süreçte reseptör ile efektör enzim arasındaki etkileşimi sağlayan aracı protein aşağıdakilerden hangisidir?

İzole bir organ banyosu deneyinde, bir tam agonist olan İlaç A kullanılarak yapılan doz-yanıt çalışmalarında şu gözlemler kaydedilmiştir:

1. Geri dönüşümsüz (irreversibl) bir antagonist olan İlaç B'nin düşük konsantrasyonları varlığında, İlaç A'nın doz-yanıt eğrisi paralel olarak sağa kaymış ancak maksimum yanıt ($E_{max}$) değişmemiştir.
2. İlaç B'nin konsantrasyonu artırıldığında, İlaç A'nın doz-yanıt eğrisi sağa kaymaya devam etmiş ve $E_{max}$ değerinde belirgin bir azalma gözlenmiştir.
3. Tek başına uygulandığında İlaç A'nın oluşturduğu maksimum yanıtın sadece $\%25$'ine ulaşabilen İlaç C'nin, İlaç A ile yüksek dozlarda birlikte uygulandığında İlaç A'nın yanıtını azalttığı ve eğriyi sağa kaydırdığı saptanmıştır.

Bu deneysel verilere dayanarak yapılan aşağıdaki çıkarımlardan hangisi doğrudur?

Klinik ilaç araştırmalarının yapılandırılması ve bireylerin genetik yapısının ilaç yanıtına etkisi göz önüne alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

İlaçların plazma proteinlerine bağlanma özellikleri dikkate alındığında; lidokain, propranolol ve kinidin gibi bazik karakterli ilaçların plazmada en fazla bağlandığı protein aşağıdakilerden hangisidir?

İzole düz kas preparatında tam agonist bir ilacın ($A$), toplam reseptör popülasyonunun sadece $\%10$'unu işgal ettiğinde maksimum yanıta ($E_{max}$) ulaştığı saptanmıştır. Bu deneysel sistemde, ortamda bulunan reseptör rezervi (yedek reseptör) ve farklı antagonist türlerinin etkileriyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Gebelikte plazma hacmi ve toplam vücut suyunda meydana gelen fizyolojik artışın, plazma proteinlerine düşük oranda bağlanan hidrofilik bir ilacın farmakokinetik parametreleri üzerindeki etkisiyle ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

İlaçların oral yolla alınmasının ardından sistemik dolaşıma ulaşmadan önce gastrointestinal mukoza veya karaciğerde metabolize edilerek inaktive olması "ilk geçiş etkisi" (presistemik eliminasyon) olarak adlandırılır. Buna göre, karaciğerdeki ilk geçiş etkisinden kaçınarak ilacın doğrudan sistemik dolaşıma geçmesini sağlamak amacıyla kullanılan uygulama yolu aşağıdakilerden hangisidir?

$52$ yaşında erkek hasta, kronik gut artriti nedeniyle profilaktik olarak $0.6$ mg/gün kolşisin kullanmaktadır. Hastaya, son üç gündür devam eden öksürük ve ateş şikayetleri üzerine toplumdan edinilmiş pnömoni tanısıyla klaritromisin tedavisi başlanmıştır. Klaritromisin tedavisinin dördüncü gününde hastada şiddetli bulantı, kusma, sulu diyare ve yaygın kas ağrıları gelişmiştir. Yapılan laboratuvar incelemelerinde lökopeni ($2100/mm^3$) ve serum kreatin kinaz ($CK$) düzeylerinde belirgin artış saptanmıştır. Bu hastada gelişen klinik tablonun temel farmakokinetik mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?