Genel Farmakoloji

Hücre membranında bulunan $G_s$ (stimülatör) protein kenetli reseptörlerin uyarılmasıyla doğrudan aktive olan efektör enzim ve bu enzimin katalizlediği reaksiyon sonucu oluşan temel ikincil haberci aşağıdakilerin hangisinde birlikte verilmiştir?

Klinik bir durumda, yüksek doz heparin kullanımına bağlı olarak gelişen kanama tablosunu düzeltmek amacıyla hastaya bazik bir protein olan protamin sülfat uygulanmıştır. Protamin sülfat, asidik yapıdaki heparin moleküllerine doğrudan bağlanarak onları etkisiz hale getirmiştir. Bu etkileşim sonucu heparinin farmakolojik etkisinin ortadan kalkması, aşağıdaki antagonizma türlerinden hangisine bir örnektir?

Yeni bir ilaç adayının geliştirilme sürecinde, $20-100$ arası sağlıklı gönüllüden oluşan küçük bir grupta ilacın güvenliliği, farmakokinetiği ve tolere edilebilir maksimum dozunun belirlenmesi hedeflenmektedir. Söz konusu ilacın $NAT2$ ($N-asetiltransferaz$ $2$) enzimi aracılığıyla metabolize edildiği bilindiğine göre; bu çalışmanın yürütüldüğü klinik araştırma evresi ve bu evrede karşılaşılması muhtemel durumlarla ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Yutma güçlüğü çeken ve şiddetli bulantısı olan bir hastaya, sistemik etkili ve karaciğerde yüksek oranda hepatik ilk geçiş etkisine (first-pass effect) uğradığı bilinen bir ilaç reçete edilecektir. Hekim, alternatif uygulama yollarının absorpsiyon kinetiğini değerlendirmektedir.

Buna göre, ilacın uygulama yolları ve emilim mekanizmaları ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Bir G-protein kenetli reseptör sisteminde, ortamda herhangi bir ligand yokken bile reseptörlerin önemli bir kısmının aktif konformasyonda bulunduğu (yüksek konstitütif aktivite) saptanmıştır. Bu sisteme 'Molekül K' eklendiğinde hücresel yanıtın bazal seviyenin altına indiği; daha sonra bazal aktivite üzerinde tek başına hiçbir etkisi olmayan 'Molekül L' ortama eklendiğinde ise 'Molekül K'nin oluşturduğu bu inhibisyonun ortadan kalktığı ve yanıtın tekrar bazal seviyeye döndüğü gözlenmiştir. Buna göre, Molekül K ve Molekül L için en uygun farmakolojik tanımlama aşağıdakilerden hangisidir?

$32$ yaşında, vücudunun $\%40$'ında ikinci ve üçüncü derece yanıklar olan bir hasta, yatışının $14$. gününde hipermetabolik fazdadır. Bu dönemde yapılan laboratuvar tetkiklerinde plazma $\alpha_1$-asit glikoprotein (AAG) düzeylerinin normale göre $3$ kat arttığı saptanmıştır. Bu hastada, yüksek oranda AAG'ye bağlanan bazik bir ilaç olan propranololün farmakokinetik parametreleri üzerindeki beklenen etkisi aşağıdakilerden hangisidir?

Sanal dağılım hacmi ($V_d$) $80\text{ L}$ ve eliminasyon yarı ömrü ($t_{1/2}$) $14\text{ saat}$ olan bir ilacın $\%70$'i böbrekler yoluyla değişmeden atılmaktadır. Kreatinin klerensi ($Cl_{cr}$) $100\text{ mL/dak}$ olan bir hastada $5\text{ mg/L}$ kararlı durum plazma konsantrasyonu ($C_{ss}$) elde etmek için bir intravenöz infüzyon başlatılıyor. Tedavi sırasında hastada akut böbrek yetmezliği gelişiyor ve $Cl_{cr}$ değeri $25\text{ mL/dak}$ düzeyine düşüyor.

İlacın birinci derece (first-order) eliminasyon kinetiğine uyduğu bilindiğine göre, aynı $C_{ss}$ değerini korumak için ayarlanması gereken yeni infüzyon hızı ($R_0$) kaç $\text{mg/saat}$ olmalıdır? ($\ln(2) \approx 0.7$ alınız.)

Zayıf bazik özellikteki bir ilacın ($pKa = 8.4$) mide ($pH = 1.4$) ve duodenum ($pH = 6.4$) ortamlarındaki iyonizasyon durumu ile bu bölümlerden gerçekleşen absorpsiyon süreci değerlendirilmektedir.

Buna göre, bu ilacın farmakokinetik davranışıyla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Kronik böbrek yetmezliği olan bir hastada renal anemi tedavisi amacıyla rekombinant insan eritropoetini (EPO) reçete edilmiştir. Eritropoetinin hedef hematopoetik kök hücrelerdeki reseptörüne bağlanmasıyla tetiklenen hücre içi sinyal iletim süreci aşağıdakilerden hangisinde doğru tanımlanmıştır?

Yeni bir antitüberküloz ilaç adayının Faz II klinik çalışmaları sırasında, standart doz uygulanan katılımcıların yaklaşık $\%15$'inde plazma konsantrasyonlarının terapötik aralığın çok üzerine çıktığı; bu bireylerde ciddi hepatotoksisite ve periferik nöropati geliştiği saptanmıştır. Yapılan moleküler incelemelerde, bu katılımcıların ilacın ana eliminasyon yolu olan asetilasyondan sorumlu enzimi kodlayan gende fonksiyon kaybına yol açan polimorfizmler taşıdığı belirlenmiştir. Bu ilaç adayının geliştirme süreci ve saptanan farmakogenetik özellikler göz önüne alındığında, aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Dirençli depresyon tedavisi için geliştirilen ve "Hızlı Onay" ($Accelerated$ $Approval$) süreci kapsamında klinik çalışmaları yürütülen yeni bir ilaç adayının ($Molekül-K$), karaciğerde temel olarak $CYP2D6$ enzimiyle metabolize edildiği saptanmıştır. Faz 2 doz-bulma çalışmalarında, standart doz uygulanan katılımcıların bir kısmında plazma ilaç düzeylerinin terapötik eşiğin çok altında kaldığı ve beklenen klinik yanıtın alınamadığı gözlenmiştir. Genetik analizler, bu bireylerde $CYP2D6$ geninin üç veya daha fazla fonksiyonel kopyaya sahip olduğunu ($gene$ $duplication$) göstermiştir. Bu tabloya göre $Molekül-K$ ve geliştirme süreciyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

İlaç geliştirme süreçlerinde, yeni bir ilaç adayının farmakokinetik özelliklerinin, biyoyararlanımının ve güvenli doz aralığının, $CYP2D6$ gibi genetik polimorfizm gösteren enzimlerin etkileri de dikkate alınarak az sayıdaki ($20-100$ kişi) sağlıklı gönüllüde ilk kez test edildiği klinik araştırma evresi aşağıdakilerden hangisidir?

Meme kanseri tedavisi için geliştirilen yeni bir molekülün, karaciğerde $CYP2D6$ enzimi aracılığıyla yüksek afiniteli bir aktif metabolite (biyoaktivasyon) dönüştüğü saptanmıştır. Bu ilacın ruhsatlandırılma sürecinde, belirli bir genetik varyasyona sahip bireylerde etkinliğin değişebileceği öngörülerek bir "eşlik eden tanı testi" ($companion$ $diagnostic$) geliştirilmesi planlanmaktadır. Bu ilacın klinik geliştirme süreçleri ve farmakogenetik özellikleri dikkate alındığında, aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Nadir bir genetik metabolik hastalık tedavisi için geliştirilen ve "Yetim İlaç" ($Orphan$ $Drug$) statüsü alan $Molekül-T$, bir biyobelirteçteki düzelme ($surrogate$ $marker$) temel alınarak "Hızlandırılmış Onay" ($Accelerated$ $Approval$) süreciyle kullanıma sunulmuştur. Bu ilacın farmakokinetik çalışmaları, $CYP2D6$ enzimi tarafından aktif metabolitine dönüştürülen bir ön ilaç ($prodrug$) olduğunu göstermiştir. İlacın pazarlama sonrası izlem (Faz IV) sürecinde, bazı hastalarda beklenmedik şiddetli yan etkiler ve bazılarında ise tam yanıtsızlık bildirilmiştir. Bu durumla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Ciddi ve hayatı tehdit eden bir hastalığın tedavisinde karşılanmamış bir ihtiyaca yönelik geliştirilen ve Faz 2 çalışmaları sonunda klinik yararı öngören bir 'surrogate' (yerine koyma) sonlanım noktasına dayanarak 'Hızlandırılmış Onay' ($Accelerated$ $Approval$) alan bir ilaç adayı için pazarlama sonrası (Faz 4) sürveyans süreci başlatılmıştır. Bu süreçte, ilacın ana metabolik yolağı olan $CYP2C19$ enziminde 'yavaş metabolize edici' ($poor$ $metabolizer$) fenotipe sahip hastalarda, ilacın plazma düzeylerinin beklenenden yüksek seyrettiği ve ciddi advers etkilerin arttığı gözlenmiştir.

Bu ilaç geliştirme süreci ve farmakogenetik etkileşimle ilgili aşağıdaki çıkarımlardan hangisi en doğrudur?

Rektal yoldan ilaç uygulaması ve bu bölgedeki absorpsiyon süreçleri göz önüne alındığında, farmakokinetik özelliklerle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Steroid hormon reseptörleri (Sınıf I) inaktif durumda sitoplazmada şaperon proteinlerle kompleks halindeyken; tiroid hormonu, vitamin D ve retinoik asit reseptörleri (Sınıf II) ligand bağlamadıkları durumda dahi çekirdekte DNA'ya bağlı olarak bulunurlar. Bu Sınıf II reseptörlerin, ligandın yokluğunda hedef genlerin transkripsiyonunu aktif olarak engellemesini sağlayan temel moleküler olay aşağıdakilerden hangisidir?

Sanal dağılım hacmi ($V_d$) $80\text{ L}$ ve sistemik klerensi ($Cl$) $8\text{ L/saat}$ olan bir ilaç, bir hastaya sabit hızda intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmaktadır. İnfüzyonun başlamasından $14\text{ saat}$ sonra ilacın plazma konsantrasyonu $12\text{ mg/L}$ olarak ölçülmüştür. Buna göre, infüzyon hızı değiştirilmeden devam edilirse ilacın ulaşacağı kararlı durum plazma konsantrasyonu ($C_{ss}$) kaç $\text{mg/L}$'dir?

Plazma proteinlerine $\%99$ oranında bağlanan bir ilacın, tedaviye başka bir ilacın eklenmesi sonucunda plazma proteinlerinden yer değiştirdiği ve bağlanma oranının $\%98$'e düştüğü saptanmıştır. Bu farmakokinetik değişim sonucunda ilacın serbest (aktif) fraksiyonundaki değişim ve sanal dağılım hacmi ($V_d$) üzerindeki beklenen etki aşağıdakilerin hangisinde doğru olarak verilmiştir?

Düz kas tonusunun regülasyonunda, sitozolik serbest kalsiyum konsantrasyonu artışı olmaksızın kasılmanın sürdürülebilmesini sağlayan "kalsiyum duyarlılaşması" (calcium sensitization) mekanizması kritik öneme sahiptir. Bu süreçte, Rho-guanin nükleotid değişim faktörlerini (Rho-GEF) aktive ederek Rho-kinaz (ROCK) yolunu tetikleyen ve miyozin hafif zincir fosfataz aktivitesini baskılayan heterotrimerik G-proteini ailesi aşağıdakilerden hangisidir?