yaşında Crohn hastası olan bir kadın, idame tedavisi amacıyla mg/kg/gün dozunda azatioprin kullanmaktadır. Tedavinin 12. haftasında yapılan değerlendirmede hastanın klinik remisyonda olmadığı ve hafif karın ağrısının devam ettiği saptanmıştır. Laboratuvar tetkiklerinde lökosit sayısı (normal), ve düzeyleri ise normalin üst sınırının katı olarak bulunmuştur. Terapötik ilaç izlemi amacıyla bakılan metabolit düzeylerinde; -tiyoguanin nükleotid (-TGN) seviyesi pmol/ RBC (terapötik sınır: -), -metilmerkaptopürin (-MMP) seviyesi ise pmol/ RBC (toksik sınır: ) olarak ölçülmüştür. Bu hastada gözlenen tedavi başarısızlığı ve laboratuvar bulgularının en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?
- Tiopürin metiltransferaz (TPMT) enzim aktivitesinin yüksek olmasıCevap
- BKsantin oksidaz (XO) enzim aktivitesinin genetik olarak yetersiz olması
- CHipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HPRT) enzim eksikliği
- DNUDT15 geninde fonksiyon kaybına yol açan polimorfizm bulunması
- ETedaviye düşük doz allopürinol eklenmiş olması
Cevap
Azatioprin metabolizmasında tiopürin metiltransferaz (TPMT) enzim aktivitesinin yüksek olması, ilacın aktif metabolit (6-TGN) yerine hepatotoksik metabolit olan 6-metilmerkaptopürine (6-MMP) dönüşmesine neden olur.
Azatioprin, vücutta non-enzimatik olarak -merkaptopürine (-MP) dönüşür. -MP üç ana yolla metabolize edilir: ile aktif -TGN'ye, ile inaktif tiyoürik aside ve ile -MMP'ye. Bazı hastalarda 'preferential shunting' denilen bir durum görülür; burada aktivitesi yüksektir. Sonuç olarak, aktif metabolit (-TGN) düzeyi terapötik eşiğin altında kalırken (tedavi başarısızlığı), hepatotoksik olan -MMP düzeyi çok yükselir (transaminaz artışı).
Adım Adım Çözüm
Anahtar Kavram
Tiopürin (Azatioprin/6-MP) metabolizmasında yüksek TPMT aktivitesi (Shunter fenotipi), düşük etkinlik ve artmış hepatotoksisite ile ilişkilidir.