Soru

Zorluk: Zorİnflamatuar Bağırsak Hastalığı (İBH) Tedavisi

3232 yaşında Crohn hastası olan bir kadın, idame tedavisi amacıyla 22 mg/kg/gün dozunda azatioprin kullanmaktadır. Tedavinin 12. haftasında yapılan değerlendirmede hastanın klinik remisyonda olmadığı ve hafif karın ağrısının devam ettiği saptanmıştır. Laboratuvar tetkiklerinde lökosit sayısı 6200/mm36200/mm^3 (normal), ALTALT ve ASTAST düzeyleri ise normalin üst sınırının 22 katı olarak bulunmuştur. Terapötik ilaç izlemi amacıyla bakılan metabolit düzeylerinde; 66-tiyoguanin nükleotid (66-TGN) seviyesi 150150 pmol/10810^8 RBC (terapötik sınır: 235235-450450), 66-metilmerkaptopürin (66-MMP) seviyesi ise 61006100 pmol/10810^8 RBC (toksik sınır: >5700>5700) olarak ölçülmüştür. Bu hastada gözlenen tedavi başarısızlığı ve laboratuvar bulgularının en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Tiopürin metiltransferaz (TPMT) enzim aktivitesinin yüksek olmasıCevap
  2. B
    Ksantin oksidaz (XO) enzim aktivitesinin genetik olarak yetersiz olması
  3. C
    Hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HPRT) enzim eksikliği
  4. D
    NUDT15 geninde fonksiyon kaybına yol açan polimorfizm bulunması
  5. E
    Tedaviye düşük doz allopürinol eklenmiş olması

Cevap

Azatioprin metabolizmasında tiopürin metiltransferaz (TPMT) enzim aktivitesinin yüksek olması, ilacın aktif metabolit (6-TGN) yerine hepatotoksik metabolit olan 6-metilmerkaptopürine (6-MMP) dönüşmesine neden olur.
Azatioprin, vücutta non-enzimatik olarak 66-merkaptopürine (66-MP) dönüşür. 66-MP üç ana yolla metabolize edilir: HPRTHPRT ile aktif 66-TGN'ye, XOXO ile inaktif tiyoürik aside ve TPMTTPMT ile 66-MMP'ye. Bazı hastalarda 'preferential shunting' denilen bir durum görülür; burada TPMTTPMT aktivitesi yüksektir. Sonuç olarak, aktif metabolit (66-TGN) düzeyi terapötik eşiğin altında kalırken (tedavi başarısızlığı), hepatotoksik olan 66-MMP düzeyi çok yükselir (transaminaz artışı).

Adım Adım Çözüm

1
Hastanın klinik ve laboratuvar verilerini analiz et.
Lökopeni yok (lökosit normal), karaciğer enzimleri yüksek (ALTALT, ASTAST artışı) ve klinik yanıt yetersiz.
Bu tablo, ilacın terapötik etkisinin azaldığını ve toksik bir yan yolun aktifleştiğini düşündürür.
2
İlaç metabolit düzeylerini (66-TGN ve 66-MMP) yorumla.
Aktif metabolit (66-TGN) düşük, ancak hepatotoksik metabolit (66-MMP) toksik sınırın üzerindedir.
Tiopürin metabolizmasında 'şant' (shunting) olarak bilinen durumun tipik göstergesidir.
3
Metabolik yolağı kontrol eden enzimlerin rolünü belirle.
66-MP'den 66-MMP'ye dönüşümü TPMTTPMT enzimi sağlar.
TPMT enziminin aşırı aktif olması, ana maddeyi aktif 66-TGN yolundan saptırarak hepatotoksik 66-MMP oluşumuna neden olur.

Anahtar Kavram

Tiopürin (Azatioprin/6-MP) metabolizmasında yüksek TPMT aktivitesi (Shunter fenotipi), düşük etkinlik ve artmış hepatotoksisite ile ilişkilidir.
Bu soruyu puanla