Soru

Zorluk: Çok zorAntimikrobiyal İlaçlar ve Direnç

6262 yaşında erkek hasta, protez kapak endokarditi nedeniyle hastaneye yatırılıyor. Kan kültürlerinde vankomisin dirençli *Enterococcus faecium* (VRE) üremesi üzerine hastaya yüksek doz (1212 mg/kg) daptomisin tedavisi başlanıyor. Tedavinin 1010. gününde hastanın ateşinin devam etmesi üzerine alınan kontrol kan kültürlerinde daptomisin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerinin 22 μ\mu g/mL'den 1616 μ\mu g/mL'ye yükseldiği saptanıyor. Bu hastada gelişen daptomisin direncinden sorumlu olan ve hücre membran stres yanıtını koordine ederek ilacın septum bölgesinden uzaklaştırılmasına neden olan temel üç bileşenli regülatör sistem aşağıdakilerden hangisidir?

  1. LiaFSRCevap
  2. B
    VraSR
  3. C
    VanRS
  4. D
    GraRS
  5. E
    AgrAC

Cevap

Enterokoklarda daptomisin direnci gelişimini koordine eden temel üç bileşenli regülatör sistem LiaFSR sistemidir.
Enterococcus türlerinde daptomisin direnci (non-susceptibility), hücre membranı stres yanıtını yöneten LiaFSR üç bileşenli regülatör sistemindeki mutasyonlar sonucu gelişir. Bu mutasyonlar, LiaR yanıt regülatörünün sürekli aktif kalmasına yol açarak hücre membranındaki anyonik fosfolipidlerin (özellikle kardiyolipin) septum bölgesinden uzaklaşmasına ve daptomisinin septumda yoğunlaşarak hücreyi öldürmesinin engellenmesine neden olur.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik tablonun değerlendirilmesi
VRE kökenli bir endokardit vakasında daptomisin tedavisi sırasında MİK artışı (22 μ\mu g/mL'den 1616 μ\mu g/mL'ye) ile karakterize direnç gelişimi saptanmıştır.
Daptomisin, enterokok enfeksiyonlarında vankomisin direnci durumunda kullanılan önemli bir seçenektir ancak tedavi altında direnç gelişimi (non-susceptibility) bildirilmektedir.
2
Direnç mekanizmasının moleküler temelinin belirlenmesi
Enterokoklarda bu durumun birincil sorumlusu LiaFSR (Lipid-antigen fitness sensing and response) sistemindeki mutasyonlardır.
LiaFSR sistemi; LiaS (sensör), LiaR (yanıt regülatörü) ve LiaF (negatif regülatör) proteinlerinden oluşur ve membran bütünlüğünü korumakla görevlidir.
3
Sistemin işleyişinin analizi
Mutasyonlar sonucu sistemin aşırı aktifleşmesi, daptomisinin hedef aldığı septum bölgesindeki anyonik fosfolipidlerin (kardiyolipin gibi) yer değiştirmesine neden olur.
İlaç septum bölgesine bağlanamaz ve 'decoy' (tuzak) mekanizması ile membranın diğer bölgelerine dağılarak etkisiz kalır.

Anahtar Kavram

Enterokoklarda daptomisin direnci, LiaFSR sistemi aracılığıyla hücre membranının yeniden modellenmesi ve ilacın septuma bağlanmasının engellenmesiyle oluşur.
Bu soruyu puanla