Antimikrobiyal İlaçlar ve Direnç

$72$ yaşında kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tanılı erkek hasta, yüksek ateş, öksürük ve pürülan balgam şikayetleriyle acil servise başvuruyor. Balgam kültüründe Gram pozitif diplokoklar izole ediliyor ve etken *Streptococcus pneumoniae* olarak tanımlanıyor. Antibiyotik duyarlılık testinde izolatın penisilin $G$ için minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değeri $8 \mu g/ml$ (dirençli) saptanıyor. Yapılan genetik analizde, bakterinin penisilin bağlayan protein ($PBP$) genlerinde, ortamdaki diğer viridans streptokoklardan transformasyon yoluyla aktarılan DNA parçalarıyla oluşmuş "mozaik" yapılar saptanıyor. Bu bakteride gözlenen penisilin direncinin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$45$ yaşında erkek hasta, ateş ve yeni duyulan üfürüm şikayetiyle başvuruyor. Kan kültürlerinde *Enterococcus faecalis* üremesi saptanıyor. İzole edilen suşun antibiyotik duyarlılık testinde ampisilin duyarlı bulunurken, yüksek düzey gentamisin ($MIC > 2000$ $\mu g/mL$) direnci tespit ediliyor. Bu bakteride saptanan yüksek düzey gentamisin direncinin en olası mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$70$ yaşında, pankreas kanseri nedeniyle opere edilen ve postoperatif $10.$ günde karın içi apse gelişen bir hastanın apse drenaj kültüründe $Klebsiella$ $pneumoniae$ suşu izole edilmiştir. İzole edilen suşun antibiyotik duyarlılık testinde seftazidim, meropenem ve siprofloksasine dirençli; amikasin ve kolistine ise duyarlı olduğu saptanmıştır. Yapılan ileri fenotipik testlerde, meropenemin inhibitörlü disk testlerinde boronik asit ve $EDTA$ ile sinerji saptanmamış; ancak suşun seftazidim-avibaktama duyarlı olduğu bulunmuştur. Bu suşun sahip olduğu karbapenemaz enzimi ve bu enzimin özellikleriyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Hastanede yatan $62$ yaşında, çoklu ilaç dirençli $KPC-3$ pozitif *Klebsiella pneumoniae* kaynaklı ventilatörle ilişkili pnömonisi olan bir hastaya seftazidim-avibaktam tedavisi başlanmıştır. Tedavinin $14$. gününde hastanın klinik tablosunda kötüleşme gözlenmiş ve tekrar alınan trakeal aspirat kültüründe üreyen *K. pneumoniae* izolatının seftazidim-avibaktam dirençli ($MIC > 32/4$ $\mu g/mL$) hale geldiği, ancak ilginç bir şekilde meropenem duyarlılığının ($MIC \leq 1$ $\mu g/mL$) geri döndüğü saptanmıştır. Bu fenotipik değişikliğe yol açan en olası moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$54$ yaşında, multipl skleroz tanısıyla immünosüpresif tedavi alan ve nefrolitiazis nedeniyle internal stent (DJ stent) taşıyan kadın hastada; yüksek ateş, yan ağrısı ve dizüri şikayetleri gelişiyor. İdrar kültüründe $10^5$ $CFU/ml$ *Klebsiella pneumoniae* ürüyor. Yapılan antibiyogram testinde suşun seftazidim, imipenem, meropenem ve seftazidim-avibaktama dirençli; kolistin ve amikasine duyarlı olduğu saptanıyor. Fenotipik doğrulama testlerinde boronik asit ile sinerji gözlenmezken, imipenem diski ile $EDTA$ emdirilmiş disk arasında belirgin zon genişlemesi (sinerji) izleniyor.

Bu bakterideki yüksek düzey karbapenem direncinden sorumlu olan en olası enzim aşağıdakilerden hangisidir?

$62$ yaşında erkek hasta, protez kapak endokarditi nedeniyle hastaneye yatırılıyor. Kan kültürlerinde vankomisin dirençli *Enterococcus faecium* (VRE) üremesi üzerine hastaya yüksek doz ($12$ mg/kg) daptomisin tedavisi başlanıyor. Tedavinin $10$. gününde hastanın ateşinin devam etmesi üzerine alınan kontrol kan kültürlerinde daptomisin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerinin $2$ $\mu$ g/mL'den $16$ $\mu$ g/mL'ye yükseldiği saptanıyor. Bu hastada gelişen daptomisin direncinden sorumlu olan ve hücre membran stres yanıtını koordine ederek ilacın septum bölgesinden uzaklaştırılmasına neden olan temel üç bileşenli regülatör sistem aşağıdakilerden hangisidir?

$60$ yaşında, yoğun bakım ünitesinde mekanik ventilatör desteğinde izlenen bir hastanın endotrakeal aspirat kültüründe çok ilaca dirençli (XDR) *Acinetobacter baumannii* üremiştir. Suşun meropenem, siprofloksasin ve amikasin dirençli; tigesiklin duyarlı ($MIC: 1 \, \mu g/mL$) olduğu saptanmıştır. Tigesiklin tedavisi başlanan hastanın $10.$ gününde klinik tablosunun kötüleşmesi üzerine alınan kontrol kültürde tigesiklin $MIC$ değerinin $16 \, \mu g/mL$ düzeyine yükseldiği görülmüştür. Bu bakteride gelişen tigesiklin direncinin en olası mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

28 yaşında bir kadın hasta, sağ koltuk altında gelişen ağrılı ve pürülan akıntılı şişlik şikayetiyle polikliniğe başvuruyor. Yapılan fizik muayenede apse saptanarak drenaj yapılıyor ve örnek mikrobiyoloji laboratuvarına gönderiliyor. Kültürde *Staphylococcus aureus* üremesi saptanıyor. Laboratuvarda yapılan disk difüzyon testinde suşun eritromisine dirençli, klindamisine duyarlı olduğu belirleniyor. Ancak klindamisin diski eritromisin diskinin yakınına yerleştirildiğinde, klindamisin inhibisyon zonunun eritromisin tarafına bakan kısmında düzleşme (D-zonu pozitifliği) gözleniyor.

Bu bakteride gözlenen indüklenebilir klindamisin direncinin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$70$ yaşında protez kapak endokarditi tanısı alan bir hastanın kan kültürlerinden *Enterococcus faecalis* izole edilmiştir. Antibiyogram sonucunda suşun yüksek düzeyde gentamisin dirençli ($MIC > 500$ $\mu g/mL$) olduğu saptanmıştır. Bu suşta hücre duvarına etkili ajanlarla (örneğin ampisilin) aminoglikozitler arasındaki sinerjinin kaybolmasına neden olan en olası direnç mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$12$ yaşında bir çocuk hastada ani başlayan boğaz ağrısı ve ateş şikayetiyle başvuruyor. Yapılan fizik muayenede tonsillerde eksüda ve servikal lenfadenopati saptanıyor. Boğaz kültüründe *Streptococcus pyogenes* üremesi oluyor. İzole edilen suşun antibiyotik duyarlılık testinde eritromisine dirençli olduğu saptanıyor. Eritromisin ve klindamisin diskleri ile yapılan çift disk difüzyon testinde (D-test), eritromisin diski tarafındaki klindamisin inhibisyon zonunda düzleşme ($D$-zonu) gözleniyor. Bu dirençten sorumlu temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

65 yaşında erkek hasta, ventilatör ilişkili pnömoni nedeniyle yoğun bakım ünitesinde uzun süreli geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi almaktadır. Hastanın takibinde vankomisine dirençli *Enterococcus faecium* (VRE) suşu izole edilmiş ve tedaviye linezolid eklenmiştir. Tedavinin 21. gününde alınan kontrol kültüründe üreyen suşun linezolide dirençli hale geldiği saptanmıştır. Bu bakteride gelişen linezolid direncinin en olası moleküler mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$65$ yaşında yoğun bakım ünitesinde ventilatörle ilişkili pnömoni tanısıyla izlenen bir hastanın bronkoalveoler lavaj kültüründe; karbapenemler, kinolonlar ve aminoglikozidlere dirençli, sadece sefiderokola duyarlı *Acinetobacter baumannii* izole edilmiştir. Bu ilacın çoklu ilaç dirençli Gram negatif bakterilere karşı gösterdiği yüksek etkinliğin temelinde yatan, bakteriyel hücre içine giriş mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$32$ yaşında febril nötropenik bir hastanın kan kültüründen izole edilen *Pseudomonas aeruginosa* suşunun antibiyogramında gentamisin ve tobramisine dirençli, amikasine ise duyarlı olduğu saptanmıştır. Bu suşun sergilediği direnç tablosundan sorumlu en olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$42$ yaşında, komplike üriner sistem enfeksiyonu tanısıyla hastaneye yatırılan hastanın idrar kültüründe karbapenemlere dirençli $Escherichia$ $coli$ üremiştir. Yapılan fenotipik doğrulama testlerinde direncin çinko iyonlarına bağımlı olduğu (metallo-$\beta$-laktamaz pozitifliği) saptanmıştır. Bu izolatın duyarlılık profili dikkate alındığında, aşağıdaki antibiyotiklerden hangisinin bu direnç enziminden etkilenmeden tek başına etkinlik göstermesi beklenir?

68 yaşında, kronik böbrek yetmezliği nedeniyle yoğun bakım ünitesinde takip edilen ve ventilatörle ilişkili pnömoni tanısıyla $21$ gündür linezolid tedavisi alan bir hastanın kan kültüründe tekrar metisiline dirençli *Staphylococcus aureus* (MRSA) üremiştir. Yapılan antibiyogramda izolatın linezolid ($MİK = 16 \mu g/mL$), klindamisin ve kloramfenikole dirençli olduğu; ancak tedizolide ($MİK = 0,25 \mu g/mL$) duyarlı kaldığı saptanmıştır. Bu izolatın geliştirdiği direnç paterninden sorumlu olan en olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

25 yaşında erkek hasta, sol ön kolda ağrılı ve kızarık bir şişlik şikayetiyle başvuruyor. Yapılan fizik muayenede abse saptanıyor ve abse drene ediliyor. Alınan cerahat örneğinin kültüründe Metisiline Dirençli *Staphylococcus aureus* (MRSA) izole ediliyor. Bu suşta saptanan metisilin direncinin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

62 yaşında, kronik böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyaliz programında olan ve yoğun bakım ünitesinde izlenen bir hastada kateter ilişkili sepsis gelişmiştir. Kan kültüründe karbapenemler, seftazidim-avibaktam ve seftolozan-tazobaktam dahil tüm standart ilaçlara dirençli, ancak bir siderofor sefalosporin olan sefiderokola duyarlı $Pseudomonas$ $aeruginosa$ izole edilmiştir. Tedavi sırasında klinik yanıt alınmasına rağmen 14. günde ateş yüksekliği tekrarlamış ve kontrol kültürlerinde izole edilen yeni suşta sefiderokol direnci ($MİK > 16$ $\mu g/mL$) geliştiği saptanmıştır.

Bu bakteride sefiderokola karşı gelişen dirençten sorumlu en olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$42$ yaşında böbrek nakli alıcısı olan ve hastanede yatarak tedavi gören bir hastanın idrar kültüründe çoklu ilaç dirençli *Klebsiella pneumoniae* izole edilmiştir. Yapılan duyarlılık testlerinde izolatın hem meropeneme hem de seftazidim-avibaktama dirençli olduğu saptanmıştır. Ancak, seftazidim-avibaktam ile aztreonamın birlikte kullanıldığı disk sinerji testinde bu iki ilacın arasında belirgin bir sinerji gözlenmiş ve suşun bu kombinasyonla duyarlı hale geldiği raporlanmıştır.

Bu izolatın sahip olduğu direnç mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

45 yaşında, abdominal cerrahi sonrası gelişen sepsis nedeniyle yoğun bakım ünitesinde takip edilen bir hastanın kan kültüründe karbapenemlere dirençli *Klebsiella pneumoniae* izole edilmiştir. Laboratuvarda yapılan fenotipik doğrulama testlerinde, bakterinin imipenem direncinin bir metal şelatörü olan EDTA ($Etilendiamintetraasetik asit$) ilavesiyle ortadan kalktığı ve duyarlılığın geri döndüğü saptanmıştır.

Aşağıdaki tabloda izolatın disk difüzyon testi sonuçları verilmiştir:

Buna göre, bu izolatın direnç mekanizmasından sorumlu olan en olası enzim sınıfı aşağıdakilerden hangisidir?

Diyabetik ayak ülseri nedeniyle takip edilen bir hastadan izole edilen Metisilin dirençli $Staphylococcus$ $aureus$ (MRSA) suşunda, vankomisin tedavisine yanıtsızlık ve nefrotoksisite gelişmesi üzerine tedavi seftarolin ile değiştirilmek istenmiştir. Ancak yapılan mikrodilüsyon testinde suşun seftarolin MİK değerinin $8$ $\mu g/mL$ olduğu belirlenmiştir. Bu suşta gözlenen seftarolin direncinin en olası moleküler mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?