Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorGonadal Hormonlar

46,XY46,XY karyotipine sahip bir yenidoğan; ambigus genitalya ve inmemiş testis bulguları ile değerlendiriliyor. Biyokimyasal analizlerde bazal ve hCGhCG uyarısı sonrası testosteron ve dehidroepiandrosteron (DHEADHEA) düzeyleri saptanma sınırının altında bulunurken; 1717-hidroksipregnenolon ve 1717-hidroksiprogesteron düzeyleri yaş normallerinin çok üzerinde saptanıyor. Hastada kan basıncı ve elektrolit düzeyleri normal sınırlarda olup, ACTHACTH stimülasyonuna kortizol yanıtının yeterli olduğu görülüyor. Bu klinik ve laboratuvar tablosuna neden olan moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. CYP17A1CYP17A1 enziminin yüzeyindeki pozitif yüklü 'katyonik yama' (cationic patch) bölgesindeki mutasyonun P450P450 oksidoredüktaz ile etkileşimi bozmasıCevap
  2. B
    HSD3B2HSD3B2 geninde meydana gelen mutasyonun hem adrenal hem de gonadal steroidogenezi erken basamakta durdurması
  3. C
    Sitokrom P450P450 oksidoredüktaz (PORPOR) genindeki mutasyonun tüm mikrozomal P450P450 enzimlerinin aktivitesini global olarak azaltması
  4. D
    SRD5A2SRD5A2 gen mutasyonu sonucu testosteronun doku düzeyinde dihidrotestosterona dönüşümünün engellenmesi
  5. E
    StARStAR proteinindeki fonksiyon kaybı nedeniyle kolesterolün mitokondri iç membranına transferinin yapılamaması

Cevap

Biyokimyasal ve klinik tablo, CYP17A1CYP17A1 enziminin katyonik yama bölgesindeki mutasyonun neden olduğu izole 17,2017,20-liyaz eksikliği ile uyumludur.
Doğru cevap olan mekanizma 'izole 17,2017,20-liyaz eksikliği'ni açıklar. CYP17A1CYP17A1 enzimi hem 1717-hidroksilaz hem de 17,2017,20-liyaz aktivitelerine sahip tek bir proteindir. Kortizol sentezi için sadece 1717-hidroksilasyon yeterliyken, androjen sentezi için liyaz aktivitesi gereklidir. Liyaz aktivitesi, enzimin redoks partneri olan P450P450 oksidoredüktaz (PORPOR) ile olan etkileşimine çok daha duyarlıdır. Enzimin yüzeyinde bulunan ve pozitif yüklü amino asitlerden oluşan 'katyonik yama' (cationic patch) bölgesindeki mutasyonlar, PORPOR ile olan elektrostatik bağı zayıflatarak liyaz aktivitesini seçici olarak durdurur. Bu durumda 1717-hidroksilaz aktivitesi korunur (kortizol normal), ancak androjen sentezi yapılamaz (DHEADHEA ve testosteron düşük).

Adım Adım Çözüm

1
Klinik ve laboratuvar verilerinin analizi
46,XY46,XY bireyde androjen eksikliği bulguları mevcut; ancak kortizol yanıtı ve kan basıncı normal.
Bu durum adrenal glukokortikoid yolunun (1717-hidroksilasyon) sağlam olduğunu, ancak seks steroidi yolunun (17,2017,20-liyaz) seçici olarak bozulduğunu gösterir.
2
Hormon prekürsör birikiminin değerlendirilmesi
1717-hidroksillenmiş steroidlerin (1717-OH-Prog/Preg) aşırı birikimi ve son ürünlerin (DHEADHEA/Androjenler) yokluğu saptandı.
Bu spesifik profil, bifonksiyonel CYP17A1CYP17A1 enziminin sadece ikinci katalitik basamağında (17,2017,20-liyaz) blok olduğunu doğrular.
3
Moleküler mekanizmanın belirlenmesi
CYP17A1CYP17A1 enziminin yüzeyindeki 'katyonik yama' (Arg347Arg347, Arg358Arg358) mutasyonlarının belirlenmesi.
17,2017,20-liyaz aktivitesi, hidroksilasyona göre PORPOR ve sitokrom b5b_5 ile olan elektrostatik etkileşimlere çok daha bağımlıdır; bu bölgedeki mutasyonlar liyaz aktivitesini seçici olarak bozar.

Anahtar Kavram

İzole 17,2017,20-Liyaz Eksikliği ve Redoks Partner Etkileşimi
Tahmini Süre:2m 30s
Bu soruyu puanla

Konular

Gonadal Hormonlar

Bu konudan daha fazla soru