Sekonder hemostaz sürecinde, pıhtılaşma faktörlerinin plazmada serbest halde bulunmaları y… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Sekonder hemostaz sürecinde, pıhtılaşma faktörlerinin plazmada serbest halde bulunmaları yerine, aktive trombositlerin yüzeyindeki anyonik fosfolipidlere tutunarak "tenaz" ve "protrombinaz" kompleksleri oluşturmaları, trombin oluşum hızını yaklaşık $300.000$ kat artırır. Bu moleküler komplekslerin yapısı, kofaktör gereksinimleri ve yolakların işleyişi dikkate alındığında aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

A
Doku Faktörü (TF) ve Faktör $VIIa$ tarafından oluşturulan kompleks, kaskadın başlangıcında sadece Faktör $X$ 'u aktive ederek ortak yolağı doğrudan tetikler; intrinsik yolak bileşenleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.
B
Faktör $V$ ve Faktör $VIII$ , pıhtılaşma kaskadında hız kısıtlayıcı basamaklarda proteaz (enzim) aktivitesi gösteren ve karaciğerde Vitamin K bağımlı olarak sentezlenen proteinlerdir.
Vitamin K bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin ( $II$ , $VII$ , $IX$ , $X$ ) kalsiyum iyonları aracılığıyla negatif yüklü fosfolipid yüzeylere bağlanabilmesi, bu proteinlerin amino uçlarındaki glutamat kalıntılarının gamma-karboksillenmesi sayesinde gerçekleşir.Cevap
D
İntrinsik yolağı başlatan kontakt faz proteinlerinden Faktör $XII$ (Hageman faktörü) eksikliği olan bireylerde, pıhtılaşma kaskadının diğer basamakları normal olsa bile klinik olarak hayatı tehdit eden şiddetli kanama eğilimi gözlenir.
E
Ortak yolağın (common pathway) başlangıç basamağı olan protrombinin trombine dönüşümü, herhangi bir kofaktör gerektirmeksizin sadece aktif Faktör $X$ ( $Xa$ ) tarafından katalizlenir.

Cevap

Vitamin K bağımlı faktörlerin fosfolipid yüzeylere kalsiyum köprüleri ile bağlanması, gamma-karboksillenmiş glutamat artıkları sayesinde gerçekleşir.

Sekonder hemostazda pıhtılaşma reaksiyonlarının biyokimyasal hızı, enzim ve kofaktörlerin aktive trombositlerin negatif yüklü fosfolipid yüzeylerinde birleşmesiyle (kompleks oluşumu) optimize edilir. Vitamin K bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin (

II

VII

IX

X

) bu yüzeylere bağlanabilmesi için glutamat kalıntılarının gamma-karboksillenmiş olması ve kalsiyum iyonlarının bu bölgeler ile fosfolipidler arasında köprü kurması şarttır.

Adım Adım Çözüm

Vitamin K bağımlı faktörlerin belirlenmesi

Faktör

II

VII

IX

X

Vitamin K bağımlı sentezlenir.

Bu proteinlerin fonksiyonel olabilmesi için post-translasyonel modifikasyona ihtiyaçları vardır.

Gamma-karboksilasyon mekanizmasının analizi

Proteinlerin amino ucundaki glutamat kalıntılarına bir karboksil grubu eklenerek gamma-karboksiglutamat (Gla) oluşur.

Bu modifikasyon, proteinin negatif yüklü

Ca^{2+}

iyonlarını bağlayabilmesi için gerekli olan şelatör yapıyı oluşturur.

Fosfolipid yüzeye tutunma mekanizmasının değerlendirilmesi

Ca^{2+}

iyonları, pıhtılaşma faktöründeki Gla artıkları ile trombosit yüzeyindeki negatif yüklü fosfatidilserin molekülleri arasında bir köprü görevi görür.

Pıhtılaşma reaksiyonlarının plazmada dağınık halde değil, hasar bölgesinde (trombosit yüzeyinde) yoğunlaşması bu sayede sağlanır.

Kofaktör ve enzim ayrımının yapılması

Faktör

V

VIII

kofaktördür (hızlandırıcı), enzim değildir; Faktör

II

VII

IX

X

ise proteazdır (enzim).

Kaskadın verimliliği enzim-kofaktör-substrat komplekslerinin (tenaz ve protrombinaz) doğru organizasyonuna bağlıdır.

Anahtar Kavram

Pıhtılaşma faktörlerinin fosfolipid yüzeyler üzerinde multimerik kompleksler oluşturma mekanizması (Vitamin K, Kalsiyum ve Gamma-karboksilasyon ilişkisi).

Daha Fazla Pratik

Faktör XII eksikliğinin neden kanamaya yol açmadığını ve koagülasyon kaskadının in vivo 'hücre tabanlı modeli'ni inceleyiniz.

Tahmini Süre:2m 30s

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Daha Fazla Pratik

Konular

Bu konudan daha fazla soru