Examkin

Soru

Zorluk: ZorAntimikrobiyal İlaçlar ve Direnç

Diyabetik ayak ülseri nedeniyle takip edilen bir hastadan izole edilen Metisilin dirençli StaphylococcusStaphylococcus aureusaureus (MRSA) suşunda, vankomisin tedavisine yanıtsızlık ve nefrotoksisite gelişmesi üzerine tedavi seftarolin ile değiştirilmek istenmiştir. Ancak yapılan mikrodilüsyon testinde suşun seftarolin MİK değerinin 88 μg/mL\mu g/mL olduğu belirlenmiştir. Bu suşta gözlenen seftarolin direncinin en olası moleküler mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

  1. PBP2a'nın transpeptidaz dışı (allosterik) bölgesindeki aminoasit değişimleriCevap
  2. B
    mecCmecC geninin varlığına bağlı olarak ilacın farklı bir PBP varyantına düşük afinite göstermesi
  3. C
    Peptidoglikan prekürsörlerinde D-Ala-D-Ala yapısının D-Ala-D-Lac şeklinde değişmesi
  4. D
    23S23S rRNA üzerindeki VV bölgesinin metillenmesi sonucu hedef bölge değişikliği
  5. E
    Yapısal değişikliğe uğramış beta-laktamaz enziminin seftarolini hidrolize etmesi

Cevap

Metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) suşlarında seftarolin direncinin temel mekanizması, PBP2a proteininin transpeptidaz dışı (allosterik) bölgesindeki mutasyonlardır.
Seftarolin, diğer beta-laktamlardan farklı olarak PBP2a proteinine iki basamaklı bir mekanizma ile bağlanır. Önce transpeptidaz bölgesinden uzaktaki allosterik bölgeye bağlanır, bu durum proteinin yapısını değiştirerek aktif (transpeptidaz) bölgesini ilacın bağlanabileceği hale getirir. Bu allosterik bölgedeki mutasyonlar ilacın ilk bağlanma adımını bozarak direnç oluşturur.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik durumun ve direnç profilinin analizi
Hasta MRSA enfeksiyonuna sahiptir ve tedavi seçeneği olan seftaroline karşı yüksek düzeyde direnç (88 μg/mL\mu g/mL) gelişmiştir.
Seftarolin, MRSA'ya karşı etkili tek beta-laktamdır ancak son yıllarda hedef mutasyonları ile direnç bildirilmektedir.
2
Seftarolinin etki mekanizmasının değerlendirilmesi
Seftarolin, PBP2a'nın transpeptidaz (aktif) bölgesine bağlanmadan önce, proteinin allosterik bölgesine bağlanarak yapısal bir değişikliği (konformasyonel değişim) tetikler.
Bu iki bölgeli bağlanma mekanizması, seftarolinin diğer beta-laktamların bağlanamadığı PBP2a'ya yüksek afinite göstermesini sağlar.
3
Direnç mekanizmasının belirlenmesi
PBP2a'nın allosterik (non-penicillin-binding) bölgesinde meydana gelen aminoasit değişimleri, seftarolinin buraya bağlanmasını engeller.
Allosterik bağlanma gerçekleşmediğinde transpeptidaz bölgesi kapalı kalır ve ilaç bakterisidal etkisini gösteremez.

Anahtar Kavram

Seftarolin, PBP2a'nın hem allosterik hem de aktif bölgelerine bağlanarak etki gösterir; direnç ise genellikle allosterik bölgedeki mutasyonlarla gelişir.
Bu soruyu puanla

Konular

Antimikrobiyal İlaçlar ve Direnç

Bu konudan daha fazla soru