Hücre duvarı sentezinin sitoplazmik evresinde görev alan ve UDP-N-asetilglukozamin ile fos… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Hücre duvarı sentezinin sitoplazmik evresinde görev alan ve $UDP-N$ -asetilglukozamin ile fosfoenolpirüvatın ( $PEP$ ) birleşmesini katalizleyen enolpirüvat transferaz ( $MurA$ ) enzimini irreversibl olarak inhibe eden fosfomisin; özellikle multirezistan gram-negatif suşların neden olduğu enfeksiyonlarda önem kazanmıştır.

Fosfomisinin etki mekanizması ve direnç gelişimi dikkate alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Bakteri hücresine girişi $glpT$ (gliserol-3-fosfat) ve $uhpT$ (heksoz-6-fosfat) aktif taşıma sistemleri ile gerçekleşir; bu sistemlerdeki mutasyonlar direnç gelişiminin temel sorumlusudur.Cevap
B
Antibakteriyel etkinliğinin ortaya çıkması için ortamda fizyolojik düzeylerde kalsiyum ( $Ca^{2+}$ ) iyonlarının bulunması ve hücre membranında kanal oluşturması zorunludur.
C
$MurA$ enziminin aktif bölgesinde bulunan ve katalitik aktivite için elzem olan serin kalıntısına kovalent olarak bağlanarak peptidoglikan sentezini durdurur.
D
Peptidoglikan prekürsörlerinin sitoplazmadan periplazmaya taşınmasını sağlayan baktoprenol fosfatın rejenerasyonunu inhibe eder.
E
Plazmid kökenli $mcr-1$ geninin ekspresyonu sonucu, ilacın hedef bölgesine fosfoetanolamin eklenmesiyle oluşan yapısal değişiklik en önemli direnç yoludur.

Cevap

Fosfomisinin bakteri hücresine girişi glpT ve uhpT taşıma sistemleri ile gerçekleşir ve direnç gelişiminden bu sistemlerdeki mutasyonlar sorumludur.

Fosfomisin, hücre duvarı sentezinin sitoplazmik fazında

UDP-GlcNAc

'den

UDP-GlcNAc

-enolpirüvat oluşumunu sağlayan

MurA

(enolpirüvat transferaz) enzimini inhibe eder. Bu enzimin aktif bölgesindeki

Cys115

(sistein) kalıntısına irreversibl olarak bağlanır. İlacın hücre içine girişi için bakteriyel taşıma sistemleri (

glpT

uhpT

) gereklidir ve bu sistemlerdeki mutasyonlar en yaygın direnç sebebidir.

Adım Adım Çözüm

İlacın kimyasal yapısının ve hedefinin belirlenmesi

Fosfomisin bir fosfoenolpirüvat (

PEP

) analoğudur ve sitoplazmadaki

MurA

enzimini hedefler.

Hücre duvarı sentezinin en erken basamağını inhibe etmek için enzimle kovalent bağ kurmalıdır.

Hücre içine giriş mekanizmasının analizi

İlaç, yapısal benzerlik nedeniyle gliserol-3-fosfat (

glpT

) ve heksoz fosfat (

uhpT

) taşıyıcılarını kullanır.

Bu taşıyıcılar normalde bakterinin besin alımı için kullanılır, fosfomisin bunları taklit ederek içeri sızar.

Direnç mekanizmalarının değerlendirilmesi

Taşıma sistemlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, ilacın sitoplazmaya ulaşmasını engeller.

En sık karşılaşılan klinik direnç mekanizması bu taşıyıcıların kaybıdır; ayrıca

fosA/B/C

enzimleri ile inaktivasyon da görülebilir.

Çeldiricilerin elenmesi

Diğer seçeneklerin daptomisin, basitasin ve kolistin mekanizmaları ile biyokimyasal detay (sistein vs serin) hataları içerdiği saptanır.

TUS gibi sınavlarda benzer etki yerlerine sahip ilaçların spesifik farkları (örneğin bağlanılan aminoasit) ayırıcıdır.

Anahtar Kavram

Fosfomisinin MurA inhibisyonu ve transport bağımlı girişi

Tahmini Süre:2m 0s

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Konular

Bu konudan daha fazla soru