Soru

Zorluk: Çok zorİnhale ve Sistemik Kortikosteroidler

KOAHKOAH ve şiddetli astımı olan hastalarda, özellikle sigara dumanı ve oksidatif strese maruziyet sonucu gelişen kortikosteroid direncinin temel moleküler mekanizması; pro-inflamatuar genlerin transkripsiyonunun baskılanmasında (transrepresyon) kritik rol oynayan bir enzimin aktivitesindeki azalmadır. Kortikosteroidlerin anti-inflamatuar etkilerinden sorumlu olan ve aktive olmuş glukokortikoid reseptörü (GRGR) tarafından pro-inflamatuar gen promotörlerine çekilerek (rekrüite edilerek) histonlardaki asetil gruplarını uzaklaştıran ve kromatini yoğunlaştıran bu enzim aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Histon deasetilaz 22 (HDAC2HDAC2)Cevap
  2. B
    Histon asetiltransferaz (HATHAT)
  3. C
    Fosfolipaz A2A_2 (PLA2PLA_2)
  4. D
    Protein kinaz CC (PKCPKC)
  5. E
    Siklooksijenaz-22 (COX2COX-2)

Cevap

Kortikosteroidlerin anti-inflamatuar gen baskılama mekanizmasında görev alan enzim Histon deasetilaz 22 (HDAC2HDAC2)'dir.
Kortikosteroidlerin en güçlü anti-inflamatuar mekanizması olan transrepresyon, aktive olmuş glukokortikoid reseptörünün (GRGR) nükleusta HDAC2HDAC2 (Histon deasetilaz 22) enzimini pro-inflamatuar genlerin promotörlerine çekmesiyle gerçekleşir. HDAC2HDAC2, inflamatuar uyarılara yanıt olarak HATHAT (Histon asetiltransferaz) tarafından asetillenmiş histonlardaki asetil gruplarını uzaklaştırarak kromatini yoğunlaştırır (kondansasyon) ve transkripsiyonu durdurur. Sigara dumanı ve oksidatif stres bu enzimin aktivitesini azaltarak steroid direncine neden olur.

Adım Adım Çözüm

1
Kortikosteroidin nükleustaki etkisini analiz etme
Steroid-Reseptör kompleksi nükleusa girer.
Gen ekspresyonunu değiştirmek için GRGR nükleer lokalizasyona sahip olmalıdır.
2
Transrepresyon mekanizmasını inceleme
Aktive GRGR, NFκBNF-\kappa B veya AP1AP-1 gibi transkripsiyon faktörlerine bağlanır.
Doğrudan DNADNA bağımlı olmayan baskılama bu etkileşimle başlar.
3
Efektör enzim rekrüitmanını belirleme
Kompleks, HDAC2HDAC2 enzimini inflamatuar genin promotör bölgesine çeker.
HDAC2HDAC2 asetil gruplarını uzaklaştırarak genin okunmasını engeller.
4
Klinik direnç ile ilişkilendirme
Oksidatif stres ve sigara dumanı HDAC2HDAC2 aktivitesini azaltır.
Enzimin azalması, steroidlerin genleri susturamamasına (direnç) yol açar.

Anahtar Kavram

Kortikosteroidlerin transrepresyon mekanizması ve HDAC2 rekrüitmanı
Tahmini Süre:1m 30s
Bu soruyu puanla