Böbrek fonksiyonlarında hafif azalma (Evre kronik böbrek hastalığı) bulunan yaşındaki erkek hasta, tekrarlayan gut ataklarının profilaksisi amacıyla günde tek doz bir ilaç kullanmaktadır. Hastaya alt solunum yolu enfeksiyonu tanısıyla ampirik olarak klaritromisin tedavisi başlanıyor. Antibiyotik tedavisinin gününde hasta; şiddetli sulu ishal, yaygın kas zayıflığı ve oligüri şikayetleriyle acil servise getiriliyor. Laboratuvar incelemelerinde ciddi miyoglobinüri, yüksek kreatin kinaz (CK) seviyeleri ve pansitopeni saptanıyor.
Bu hastada hayatı tehdit eden söz konusu toksisite tablosunun ortaya çıkmasına neden olan gut ilacı ve bu tabloyu tetikleyen asıl farmakokinetik etkileşim mekanizması aşağıdakilerin hangisinde birlikte verilmiştir?
- Kolşisin – Klaritromisinin bağırsak ve karaciğerde CYP3A4 enzimi ile P-glikoprotein (P-gp) pompasını inhibe etmesiCevap
- BAllopürinol – Klaritromisinin karaciğerde ksantin oksidaz enziminin kompetitif inhibisyonunu geri döndürerek ilacın yarı ömrünü uzatması
- CProbenesid – Her iki ilacın renal proksimal tübülde organik anyon taşıyıcıları (OAT) üzerinden sekresyon için yarışmaya girmesi
- DFebuksostat – Klaritromisinin karaciğerdeki mikrozomal enzimleri indükleyerek toksik metabolitlerin birikimine yol açması
- Eİndometazin – Klaritromisinin plazma albüminine yüksek afiniteyle bağlanarak bu ilacı serbest fraksiyona itmesi
Cevap
İlacın Kolşisin olduğu ve klaritromisinin CYP3A4 ile P-glikoprotein inhibisyonu yaparak bu ilacın toksik düzeylere ulaşmasına neden olduğu seçenektir.
Hastanın tablosu kolşisin zehirlenmesine aittir. Kolşisin, terapötik indeksi çok dar olan ve atılımı için CYP3A4 ile P-glikoprotein (P-gp) pompasına yüksek oranda bağımlı olan bir ajan olup hücresel düzeyde mitozu durdurur (pansitopeni ve ishal yapar). Klaritromisin her iki klerens mekanizmasını (CYP3A4 ve P-gp) eşzamanlı ve güçlü bir şekilde inhibe eder. Bu durum kolşisin düzeylerini hızla artırarak çoklu organ yetmezliğine neden olur. Mevcut kronik böbrek hastalığı da klerensi iyice bozduğundan risk maksimize olmuştur.
Adım Adım Çözüm
Anahtar Kavram
Kolşisinin farmakokinetiği ve CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitörleri (makrolidler gibi) ile ölümcül ilaç etkileşimi
İpuçları
1
Hastanın başvuru şikayetleri olan şiddetli ishal, pansitopeni ve miyopati; hücrelerde mitoz bölünmenin durmasına (mikrotübül inhibisyonu) bağlı toksisitenin klasik triadıdır.
2
Klaritromisin ve eritromisin gibi makrolid grubu antibiyotiklerin farmakokinetik olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) izoenziminin çok güçlü inhibitörleri olduğunu hatırlayın.
3
Bu enzim inhibisyonu sonucunda, nötrofil migrasyonunu engelleyen ve terapötik indeksi dar olan gut ilacının vücuttan atılımı durur ve plazma düzeyi toksik sınırlara ulaşır.
Daha Fazla Pratik
Klaritromisin kullanımının kontrendike olduğu diğer önemli CYP3A4 substratı ilaçları (örn. rabdomiyoliz riskini artıran statinler) ve P-glikoprotein substratlarını gözden geçirin.
Alternatif Yöntem
Toksidrom analizi: İshal + Miyopati + Pansitopeni triadını gördükten sonra diğer seçeneklerdeki ilaçların yan etki profillerini eleyerek doğrudan hücre siklusu inhibitörü olan kolşisin seçeneğine gidebilirsiniz.
Tahmini Süre:2m 0s