32 yaşında, çocukluk döneminden itibaren orta şiddetli persistan astım tanısıyla takip edi… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

$32$ yaşında, çocukluk döneminden itibaren orta şiddetli persistan astım tanısıyla takip edilen ve düzenli inhale kortikosteroid ( $IKS$ ) kullanan bir hastanın bronşiyal mukozasında hücresel sinyal iletim yolakları incelenmektedir. Glukokortikoidlerin, havayolu inflamasyonunda kritik öneme sahip olan $p38$ Mitojenle Aktive Olan Protein ( $MAP$ ) kinaz aktivitesini baskılamak ve sitokin üretimini azaltmak amacıyla kullandığı temel "transaktivasyon" mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$MKP-1$ ( $MAP$ kinaz fosfataz- $1$ ) gen ekspresyonunun indüklenmesiCevap
B
Sitoplazmik fosfolipaz $A_2$ ( $cPLA_2$ ) enziminin doğrudan fosforilasyon yoluyla inaktive edilmesi
C
$NF-\kappa B$ kompleksinin asetilasyonunu artırarak nükleer DNA'ya bağlanma afinitesinin azaltılması
D
$\beta_2$ -adrenerjik reseptörleri fosforile ederek duyarsızlaştıran $GRK-2$ enziminin sentezinin artırılması
E
İnterlökin- $5$ ( $IL-5$ ) reseptör antagonistlerinin nükleer düzeyde sentezinin doğrudan baskılanması

Cevap

Glukokortikoidlerin p38 MAP kinaz aktivitesini baskılamak için kullandığı temel transaktivasyon mekanizması MKP-1 (MAP kinaz fosfataz-1) gen ekspresyonunun indüklenmesidir.

Kortikosteroidler nükleusta Glukokortikoid Yanıt Elemanlarına (

GRE

) bağlanarak anti-inflamatuar proteinlerin sentezini artırır (transaktivasyon). Bu proteinlerden biri olan

MKP-1

(

MAP

kinaz fosfataz-

1

), inflamatuar sitokinlerin üretiminde kilit rol oynayan

p38

MAP kinazı defosforile ederek inaktive eder. Bu durum, ilacın anti-inflamatuar etkisine önemli bir katkı sağlar.

Adım Adım Çözüm

Kortikosteroidin hücre içine girerek reseptörüyle etkileşimini belirle.

Kortikosteroidler sitoplazmik Glukokortikoid Reseptörüne (

GR

) bağlanır.

İlaç-reseptör kompleksi nükleusa transloke olarak genetik düzenleme yapmak zorundadır.

"Transaktivasyon" teriminin anlamını analiz et.

Transaktivasyon, hedef genlerin

GRE

bölgesine bağlanarak protein sentezinin artırılmasıdır.

Soruda baskılayıcı bir etki (p38 inhibisyonu) istense de, bu etkinin bir 'artış/sentez' yoluyla olduğu belirtilmiştir.

p38

MAP kinaz ve

MKP-1

ilişkisini kur.

MKP-1

, aktif (fosforile) durumdaki

p38

MAP kinazı defosforile ederek inaktive eder.

Bu mekanizma, anti-inflamatuar yanıtın nükleer düzeydeki en güçlü dolaylı baskılama yollarından biridir.

Anahtar Kavram

Kortikosteroidlerin moleküler mekanizmaları (Transaktivasyon vs Transrepresyon)

Daha Fazla Pratik

Glukokortikoidlerin HDAC2 aracılı histon deasetilasyon mekanizmasını ve sigara dumanının bu mekanizma üzerindeki etkisini gözden geçirin.

Tahmini Süre:2m 0s

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Daha Fazla Pratik

Konular

Bu konudan daha fazla soru