Soru

Zorluk: Çok zorAntiviral İlaçlar

4545 yaşındaki HIVHIV pozitif erkek hastanın antiretroviral tedavi (ARTART) rejimine bir proteaz inhibitörü eklendikten iki hafta sonra skleralarda ikter fark edilmiştir. Laboratuvar tetkiklerinde total bilirubin düzeyi 4.84.8 mg/dLmg/dL, direkt bilirubin düzeyi 0.40.4 mg/dLmg/dL olarak saptanmış; serum transaminazları (ASTAST, ALTALT) ve alkalen fosfataz (ALPALP) düzeyleri normal sınırlarda bulunmuştur. Hastanın eş zamanlı olarak gastroözofageal reflü hastalığı (GO¨RHGÖRH) nedeniyle yüksek doz proton pompası inhibitörü (PPI˙PPİ) kullanmaya başladığı ve bu süreçte plazma HIV−RNAHIV-RNA (viral yük) düzeyinin anlamlı derecede arttığı saptanmıştır.

Bu klinik tabloya yol açan ilaç ve eşlik eden laboratuvar bulgularının nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Atazanavir — UGT1A1UGT1A1 enzimini inhibe ederek indirekt hiperbilirubinemiye neden olur ve emilimi için düşük gastrik pHpH gerekir.Cevap
  2. B
    İndinavir — CYP2D6CYP2D6 enzimini indükleyerek bilirubin klirensini bozar ve PPI˙PPİ kullanımı ile renal kalsiyum atılımını artırır.
  3. C
    Ritonavir — Safra asidi sentezini baskılayarak kolestatik sarılık yapar ve PPI˙PPİ ile emilimi artarak toksisiteye yol açar.
  4. D
    Darunavir — Mikrozomal enzim indüksiyonu ile hemolize neden olur ve PPI˙PPİ varlığında ön ilaç aktivasyonu bozulur.
  5. E
    Lopinavir — Hepatik glukuronidasyonu hızlandırarak sarılık yapar ve PPI˙PPİ kullanımı ile viral girişi kolaylaştırır.

Cevap

Atazanavir, UGT1A1 inhibisyonu ile indirekt hiperbilirubinemiye neden olan ve emilimi gastrik asiditeye (düşük pH) bağımlı olan bir proteaz inhibitörüdür.
Atazanavir, HIV proteazını inhibe ederek viral polyproteinlerin bölünmesini engeller. Farmakolojik olarak iki önemli özelliği bu sorunun anahtarıdır: 1) UGT1A1 enzimini kompetitif olarak inhibe ederek bilirubin konjugasyonunu bozar ve izole indirekt hiperbilirubinemiye neden olur. 2) Emilimi gastrik asiditeye bağımlıdır; bu nedenle PPİ veya antasit kullanımı plazma konsantrasyonunu düşürerek viral yük artışına ve direnç gelişimine yol açabilir.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik bulguları analiz et.
Hastada izole indirekt hiperbilirubinemi (Total Bil: 4.8, Direkt Bil: 0.4, Karaciğer enzimleri normal) mevcuttur.
Bu tablo, bilirubin konjugasyonunu sağlayan UGT1A1 enziminin inhibisyonunu düşündürür.
2
İlaç yan etki profili ile eşleştir.
Antiretroviral ilaçlar arasında Atazanavir (ve daha az oranda İndinavir) UGT1A1 inhibisyonu yaparak indirekt sarılığa yol açar.
Bu, Atazanavir için karakteristik bir yan etkidir.
3
İlaç-ilaç etkileşimini değerlendir.
Atazanavir emilimi için düşük gastrik pH (asidik ortam) gereklidir. PPİ kullanımı mide asidini azalttığı için ilacın biyoyararlanımı düşer.
Bu durum hastadaki viral yük artışını (tedavi başarısızlığını) açıklar.

Anahtar Kavram

Proteaz inhibitörlerinden Atazanavir'in kendine has toksisite (UGT1A1 inhibisyonu) ve farmakokinetik (asit bağımlı emilim) özellikleri.

Daha Fazla Pratik

Proteaz inhibitörlerinin lipid ve glukoz metabolizması üzerindeki etkilerini (insülin direnci ve lipodistrofi) gözden geçirin.
Tahmini Süre:2m 0s
Bu soruyu puanla