Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorAntiviral İlaçlar

Allojenik kök hücre nakli sonrası gelişen sitomegalovirüs (CMVCMV) retiniti nedeniyle gansiklovir tedavisi başlanan bir hastada, tedavinin 3. haftasında klinik ilerleme gözlenmiş ve yapılan analizlerde UL97UL97 geninde mutasyon saptanmıştır. Bu gelişme üzerine tedavi rejiminin sidofovir ile değiştirilmesine karar verilmiştir. Sidofovir uygulaması sırasında gelişebilecek ciddi nefrotoksisiteyi önlemek amacıyla hastaya probenesid verilmesinin temel gerekçesi aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Proksimal tübül hücrelerinin bazolateral membranında bulunan organik anyon taşıyıcılarını (OAT1OAT1) bloke ederek ilacın hücre içi birikimini azaltmakCevap
  2. B
    Viral UL54UL54 (DNADNA polimeraz) enzimindeki mutasyonların neden olduğu yapısal değişikliği kompanse ederek ilacın bağlanma afinitesini artırmak
  3. C
    Hücresel pirimidin nükleozid kinaz aktivitesini indükleyerek sidofovirin aktif difosfat formuna dönüşümünü hızlandırmak
  4. D
    İlacın PP-glikoprotein (PP-gpgp) aracılı aktif sekresyonunu artırarak tübüler lümendeki konsantrasyonunu yükseltmek
  5. E
    Glomerüler filtrasyon hızını (GFRGFR) artırarak ilacın böbreklerden atılımını hızlandırmak ve sistemik toksisiteyi önlemek

Cevap

Sidofovirin proksimal tübül hücrelerine girişini sağlayan bazolateral membran üzerindeki organik anyon taşıyıcılarını (OAT1) bloke ederek hücre içi ilaç birikimini ve buna bağlı gelişen nefrotoksisiteyi azaltmaktır.
Sidofovir, proksimal renal tübül hücreleri tarafından kan tarafından (bazolateral) organik anyon taşıyıcısı 1 (OAT1) aracılığıyla aktif olarak alınır. Hücre içindeki yüksek sidofovir konsantrasyonları nefrotoksisiteye neden olur. Probenesid, OAT1 taşıyıcısını sidofovirden daha yüksek afinite ile bloke ederek, ilacın tübüler hücrelere girişini ve dolayısıyla hücre içi birikimini önleyerek böbrek hasarını minimize eder.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik direnç profilini analiz etme
UL97 mutasyonu, gansiklovirin aktif formuna (monofosfat) dönüşümünü engeller, bu nedenle gansiklovir direnci gelişir.
Gansiklovir, ilk fosforilasyon için viral UL97 protein kinazına ihtiyaç duyan bir nükleozid analoğudur.
2
Alternatif ilacı ve farmakokinetik özelliklerini belirleme
Sidofovir, fosforile edilmiş hazır bir nükleotid (asiklik nükleozid fosfonat) analoğudur; viral UL97'ye ihtiyaç duymadan hücresel kinazlarla aktifleşir ve UL97 mutant CMV enfeksiyonlarında etkilidir.
Viral kinaz basamağını baypas edebilen ajanlar, bu tip direnç durumlarında tercih edilir.
3
Toksisite yönetim mekanizmasını değerlendirme
Sidofovir proksimal tübül hücrelerinde OAT1 üzerinden birikir. Probenesid, OAT1'i bloke ederek bu girişi engeller.
Nefrotoksisiteyi önlemek için ilacın renal tübüler hücrelerdeki konsantrasyonunu sınırlamak gerekir.

Anahtar Kavram

Sidofovir, UL97 mutasyonu olan CMV suşlarına karşı etkili bir nükleotid analoğudur; ancak proksimal tübül epiteli bazolateral membranındaki OAT1 taşıyıcıları üzerinden hücre içine girerek nefrotoksik etki gösterir. Bu durum probenesid ile önlenir.

Daha Fazla Pratik

Sidofovir ve gansiklovir arasındaki çapraz direnç mekanizmalarını (UL54 mutasyonları) incelemek konuyu pekiştirecektir.
Tahmini Süre:3m 0s
Bu soruyu puanla

Konular

Antiviral İlaçlar

Bu konudan daha fazla soru