Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorKristal Artropatileri

5454 yaşında kadın hasta, sistemik lupus eritematozus (SLE) tanısıyla azatiyoprin 100100 mgmg/gün ve prednizolon 55 mgmg/gün kullanmaktadır. Hastada gelişen sağ ayak başparmak eklemindeki (podagra) ağrı ve şişlik nedeniyle yapılan eklem aspirasyonunda; lökosit sayısı 25.000/mm325.000/mm^3 saptanmış ve polarize mikroskopta iğne şeklinde, kuvvetli negatif çift kırılımlı kristaller izlenmiştir. Bu tablo üzerine hastaya gut tanısıyla allopurinol 100100 mgmg/gün başlanmıştır. Tedavinin 1010. gününde hastada ateş, mukozal kanamalar ve halsizlik gelişmiştir. Yapılan tam kan sayımında; hemoglobin 8.28.2 g/dLg/dL, lökosit 1.100/mm31.100/mm^3 (mutlak nötrofil sayısı 350/mm3350/mm^3) ve trombosit 42.000/mm342.000/mm^3 saptanmıştır.

Bu hastada gelişen hematolojik tablonun patogenezinden sorumlu olan temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Allopurinolün ksantin oksidazı inhibe ederek 6-merkaptopürinin inaktif metabolitlere dönüşümünü engellemesiCevap
  2. B
    Allopurinolün TPMT enzim aktivitesini doğrudan indükleyerek sitotoksik 6-tiyoguanin nükleotidlerini artırması
  3. C
    Azatiyoprin ve allopurinolün plazma albüminine bağlanma için yarışmaya girmesi sonucu serbest ilaç düzeyinin artması
  4. D
    Allopurinolün böbreklerden azatiyoprin klirensini tübüler sekresyon düzeyinde kompetitif olarak azaltması
  5. E
    Ürikozürik etkinin kemik iliği mikrosirkülasyonunda ürat kristali birikimine ve doğrudan süpresyona yol açması

Cevap

Hematolojik tablonun nedeni, allopurinolün ksantin oksidazı inhibe ederek azatiyoprin metaboliti olan 6-merkaptopürinin inaktif metabolitlere (6-tiyoürik asit) dönüşümünü engellemesi ve metabolizmayı sitotoksik 6-tiyoguanin nükleotidlerine (6-TGN) doğru kaydırmasıdır.
Azatiyoprin, aktif metaboliti olan 6-merkaptopürine (6-MP) dönüştürülür. 6-MP'nin vücuttan atılması için temel yollardan biri ksantin oksidaz enzimi aracılığıyla inaktif 6-tiyoürik aside dönüştürülmesidir. Allopurinol bu enzimi inhibe ettiğinde, 6-MP inaktif yolağa gidemez ve alternatif olan HGPRT yolağına saparak kemik iliği için yüksek derecede sitotoksik olan 6-tiyoguanin nükleotidlerinin (6-TGN) aşırı üretimine neden olur. Bu durum hastada derin pansitopeni ve febril nötropeniye yol açar.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik verileri analiz etme
Hastada podagra ve negatif çift kırılımlı kristallerle gut tanısı kesinleşmiş; SLE nedeniyle azatiyoprin kullandığı belirlenmiştir.
Azatiyoprin ve allopurinol kullanımı olan hastalarda ciddi pansitopeni gelişmesi, klasik bir ilaç etkileşimini düşündürür.
2
Azatiyoprin metabolizmasını değerlendirme
Azatiyoprin →\rightarrow 6-Merkaptopürin (6-MP). 6-MP ise ksantin oksidaz (XO) yoluyla inaktif hale getirilir veya TPMT/HGPRT yollarıyla metabolize edilir.
İlaç etkileşiminin hangi aşamada gerçekleştiğini anlamak için metabolik yolakların bilinmesi gerekir.
3
Allopurinol etkisini entegre etme
Allopurinol bir XO inhibitörüdür. XO bloke olunca 6-MP yıkılamaz ve HGPRT yolağına aşırı yük biner; sonuçta kemik iliği için toksik olan 6-TGN metabolitleri birikir.
Bu etkileşim sonucunda azatiyoprin dozu %75 oranında azaltılmadığı sürece fatal pansitopeni riski oluşur.

Anahtar Kavram

Azatiyoprin ve Allopurinol arasındaki ksantin oksidaz (XO) aracılı fatal etkileşim ve pansitopeni riski.

İpuçları

1
Azatiyoprin ve gut ilacı olan bir XO inhibitörü arasındaki ölümcül farmakolojik etkileşimi hatırlayın.
2
6-merkaptopürinin hangi enzimle inaktif hale getirildiğini ve allopurinolün bu enzime ne yaptığını düşünün.

Daha Fazla Pratik

Allopurinol yerine hangi ürat düşürücü ilaçların azatiyoprin ile benzer bir etkileşime girebileceğini (örneğin Febuksostat) araştırın.
Tahmini Süre:2m 30s
Bu soruyu puanla

Konular

Kristal Artropatileri

Bu konudan daha fazla soru