Yeni kuşak bir non-steroidal antiandrojen olan enzalutamid tedavisi altında progresyon gösteren bir malignite hastasında yapılan moleküler analizde; androjen reseptör (AR) geninde meydana gelen alternatif ekleme (alternative splicing) sonucu, reseptörün ligand bağlayan bölgesinin (LBD) tamamen ortadan kalktığı, ancak DNA bağlayan bölgesinin (DBD) korunduğu ve reseptörün herhangi bir ligand varlığına ihtiyaç duymadan nükleusa geçerek hedef genleri sürekli aktive ettiği saptanmıştır. Bu direnç mekanizmasından sorumlu olan en olası protein aşağıdakilerden hangisidir?
- AAR-V1
- AR-V7Cevap
- CAR-T877A mutasyonu
- DSitokrom P450-c17 (CYP17)
- ESeks hormonu bağlayan globulin (SHBG)
Cevap
Enzalutamid direncinden sorumlu, ligand bağlayan bölgesi (LBD) eksik olan yapısal aktif reseptör varyantı AR-V7'dir.
Androjen reseptörü (AR) normalde bir ligandın (Testosteron veya DHT) bağlanmasıyla aktif hale gelen bir transkripsiyon faktörüdür. Enzalutamid, bu reseptörün ligand bağlayan bölgesine (LBD) bağlanarak etki gösterir. AR-V7 olarak adlandırılan splice varyantı, genetik işlenme sırasında LBD kısmını kodlayan ekzonların kaybedilmesiyle oluşur. Sonuçta oluşan protein, liganda ihtiyaç duymadan nükleusa geçer ve hedef genleri aktive eder (konstitütif aktivite). İlaç bağlanacak bir LBD bulamadığı için tedaviye tam direnç gelişir.
Adım Adım Çözüm
Anahtar Kavram
Antiandrojen Direnç Mekanizmaları ve AR Splice Varyantları