Genel Farmakoloji

İlaç etkileşimleri klinik pratikte tedavi başarısızlığına veya toksisiteye yol açabilen önemli unsurlardır. Özellikle karaciğer mikrozomal enzimlerini inhibe eden maddeler, birlikte kullanılan ve aynı yolakla metabolize edilen ilaçların eliminasyonunu yavaşlatarak plazma konsantrasyonlarını artırır ve toksisite riskini doğurur. Buna göre, aşağıdaki maddelerden hangisi mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak diğer ilaçların toksisite riskini artırabilir?

G-protein kenetli reseptörlerin ($GPKR$) sürekli agonist uyarısına maruz kalması sonucu gelişen akut (homolog) desensitizasyon sürecinde, reseptörün $G$-proteini ile fiziksel etkileşiminin kesilmesini ($uncoupling$) sağlayan temel moleküler basamak aşağıdakilerden hangisidir?

Terapötik dozlarda birinci derece (first-order) kinetikle elimine edilen bir ilacın sanal dağılım hacmi ($V_d$) $100\text{ L}$ ve total klerensi ($Cl$) $10\text{ L/saat}$ olarak hesaplanmıştır. Bu ilaç yüksek dozda alındığında eliminasyon yolları doymuş ve ilaç saatte $5\text{ mg/L}$ sabit hızla (sıfırıncı derece/zero-order) elimine edilmeye başlanmıştır. Bu ilacın doz aşımı sonrası plazma konsantrasyonu $60\text{ mg/L}$ olarak saptandığına göre, konsantrasyonun $15\text{ mg/L}$ düzeyine düşmesi için kaç saat geçmesi gerekir? ($\ln 2 \approx 0.7$ alınız)

Kalp nakli sonrası sirolimus ($2 \text{ mg/gün}$), mikofenolat mofetil ve prednizolon tedavisiyle stabil seyreden ve sirolimus kan düzeyi $8-10 \text{ ng/mL}$ (hedef aralık) ölçülen bir hastada, gelişen invaziv aspergilloz nedeniyle tedaviye oral vorikonazol eklenmiştir. Bu eklemeden dört gün sonra yapılan kontrolde sirolimus kan düzeyinin $45 \text{ ng/mL}$'ye yükseldiği ve hastada nefrotoksisite bulgularının başladığı saptanmıştır.

Bu klinik tabloda gözlenen ilaç etkileşiminin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

İlaçların ağız yoluyla (oral) uygulanmasını takiben sistemik dolaşıma geçiş süreçleri ve biyoyararlanımı etkileyen faktörler değerlendirildiğinde, aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

Aynı dozda oral yolla uygulanan iki farklı ilaç müstahzarının (X ve Y) farmakokinetik özellikleri karşılaştırılmıştır. Her iki ilacın eğri altında kalan alan ($AUC$) değerlerinin birbirine eşit olduğu; ancak X ilacının doruk plazma konsantrasyonunun ($C_{max}$) daha yüksek, doruk konsantrasyona ulaşma süresinin ($T_{max}$) ise Y ilacına göre anlamlı derecede daha kısa olduğu saptanmıştır.

Buna göre, X ilacı ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Nadir bir metabolik hastalık tedavisi için 'Yetim İlaç' (Orphan Drug) statüsü almış ve ciddi bir tıbbi ihtiyacı karşılaması beklenen yeni bir ilaç adayının, klinik çalışmalarında bir 'surrogate' (yerine koyma) sonlanım noktasında sağladığı anlamlı iyileşme nedeniyle 'Hızlandırılmış Onay' (Accelerated Approval) süreciyle ruhsatlandırılması planlanmaktadır. Ancak yapılan farmakogenetik araştırmalarda, ilacın ana eliminasyon yolundan sorumlu olan $CYP2C19$ enziminin 'yavaş metabolize edici' ($PM$) fenotipine sahip bireylerde, standart dozlarda plazma konsantrasyonunun toksik düzeylere ulaştığı saptanmıştır. Bu ilaç ve onay süreci ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

$65$ yaşında erkek hasta, geçirilmiş miyokard enfarktüsü sonrası koroner stent takılması nedeniyle klopidogrel kullanmaktadır. Hastaya mide şikayetleri nedeniyle omeprazol reçete edildikten bir süre sonra kontrol anjiyografisinde stent trombozu saptanmıştır. Bu klinik tablonun ortaya çıkmasında rol oynayan farmakokinetik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Bir araştırmada, X reseptörü üzerine etkili tam agonist niteliğindeki bir ilacın doz-yanıt eğrisi çıkarılmıştır. Deney ortamına 'Molekül K' isimli bir antagonist eklendiğinde aşağıdaki iki farklı durum gözlenmiştir:

1. Düşük konsantrasyonda Molekül K: Agonistin doz-yanıt eğrisi paralele yakın bir şekilde sağa kaymış, ancak maksimum yanıt ($E_{max}$) değişmemiştir.
2. Yüksek konsantrasyonda Molekül K: Agonistin doz-yanıt eğrisindeki sağa kayma belirginleşmiş ve maksimum yanıt ($E_{max}$) baskılanarak azalmıştır.

Bu bulgulara göre, Molekül K'nın antagonizma mekanizması ve çalışılan dokudaki reseptör durumu ile ilgili en olası açıklama aşağıdakilerden hangisidir?

$48$ yaşında erkek hasta, son $6$ aydır kronik gut profilaksisi için düşük doz kolşisin kullanmaktadır. Üst solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle bir klinikte klaritromisin reçete edilen hastada, tedavinin birinci haftasında yaygın kas ağrısı, şiddetli karın ağrısı ve laboratuvar incelemelerinde pansitopeni ile belirgin kreatin kinaz yüksekliği saptanmıştır. Bu hastadaki klinik tablo ve sorumlusu olan farmakolojik mekanizma ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Heparin doz aşımı gelişen bir hastada, pozitif yüklü bir molekül olan protamin sülfatın, negatif yüklü heparin molekülleri ile doğrudan elektrostatik etkileşime girerek onları inaktive etmesi hangi antagonizma türüne örnektir?

$70\text{ kg}$ ağırlığındaki bir hastada, sanal dağılım hacmi ($V_d$) $0.4\text{ L/kg}$ ve klirensi ($Cl$) $4.9\text{ L/saat}$ olan bir ilaçla tedavi planlanmaktadır. Hedeflenen kararlı durum plazma konsantrasyonu ($C_{ss}$) $10\text{ mg/L}$'dir.

Buna göre, hedeflenen konsantrasyona hemen ulaşmak için verilmesi gereken yükleme dozu ($LD$) ve idame infüzyon durdurulduktan kaç saat sonra plazma konsantrasyonunun $1.25\text{ mg/L}$'ye düşmesi beklenir? ($\ln 2 \approx 0.7$ alınız)

Yapılan bir in vitro farmakolojik çalışmada, üç farklı ilacın ($X$, $Y$ ve $Z$) hedef hücrelerdeki sinyal iletim yolakları ve etki başlama süreleri değerlendirilmiştir:

- **$X$ ilacı:** Hedef reseptörüne bağlandığında milisaniyeler içinde hücre zarında klorür ($Cl^-$) iyon iletkenliğini artırmaktadır.
- **$Y$ ilacı:** Etkisini hücre içi sitozolik bir proteine bağlanıp, bu kompleksin çekirdeğe translokasyonu ve spesifik genlerin transkripsiyonunu modüle etmesiyle saatler içinde göstermektedir.
- **$Z$ ilacı:** Reseptörüne bağlandığında, reseptörün hücre içi bölgesinde yer alan enzimatik alanın otofosforilasyonuna neden olmakta ve dakikalar içinde hücresel yanıt oluşturmaktadır.

Buna göre $X$, $Y$ ve $Z$ ilaçlarının etki ettiği reseptör tiplerine uygun örnekler sırasıyla aşağıdakilerin hangisinde doğru verilmiştir?

Deneysel bir çalışmada, histaminin vasküler düz kaslar üzerindeki gevşetici (vazodilatasyon) etkisinin, $\alpha_1$ adrenerjik reseptörleri uyaran bir agonist olan fenilefrin ile geri çevrildiği gözlenmiştir. Bu etkileşimde her iki maddenin de farklı reseptör sistemlerini uyararak zıt yönde biyolojik yanıtlar oluşturduğu ve birbirlerinin etkisini dengelediği saptanmıştır. Buna göre, söz konusu etkileşim türü aşağıdakilerden hangisidir?

Bir farmakoloji laboratuvarında, izole bir düz kas preparatında tam agonist $X$ ilacının oluşturduğu kasılma yanıtları incelenmektedir. Ortama irreversibl (geri dönüşümsüz) bir antagonist olan $Y$ ilacı eklendiğinde; düşük konsantrasyonlarda agonistin log doz-yanıt eğrisinin paralel olarak sağa kaydığı ($EC_{50}$ değerinin arttığı), ancak $E_{max}$'ın korunduğu gözlenmiştir. Antagonist $Y$ konsantrasyonu artırılmaya devam edildiğinde ise eğrinin sağa kaymasının yanında $E_{max}$ değerinin de azalmaya başladığı saptanmıştır.

Buna göre, söz konusu agonist-antagonist etkileşimi ve doku özellikleri ile ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

Terapötik dozlarda birinci derece (first-order) kinetikle elimine edilen bir ilacın eliminasyon yarı ömrü ($t_{1/2}$) $8\text{ saat}$ ve total klerensi ($Cl$) $3.5\text{ L/saat}$ olarak saptanmıştır. Bu ilacın plazmada $4\text{ mg/L}$ kararlı durum konsantrasyonuna ($C_{ss}$) hemen ulaşması için hastaya uygulanması gereken yükleme dozu ($LD$) kaç $\text{mg}$'dır?

İlaç geliştirme süreçleri ve farmakogenetik özellikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Vasküler düz kaslarda ve presinaptik sinir uçlarında bulunan $\alpha_2$ adrenerjik reseptörlerin uyarılması, belirli bir heterotrimerik G proteini üzerinden efektör sistemi etkileyerek hücresel yanıt oluşturur. Buna göre, $\alpha_2$ adrenerjik reseptör aktivasyonu sonucunda gözlenen temel sinyal iletim mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Sanal dağılım hacmi ($V_d$) $40\text{ L}$ ve toplam klerensi ($Cl_{total}$) $4\text{ L/saat}$ olan bir ilaç, birinci derece eliminasyon kinetiğine uymaktadır. Bu ilacın %80'i böbreklerden değişmeden atılmaktadır. Kararlı durum plazma konsantrasyonu ($C_{ss}$) $10\text{ mg/L}$ hedeflenen bir hastada, şiddetli böbrek yetmezliği gelişmesi sonucu kreatinin klerensinde %75 azalma saptanmıştır. Aynı zamanda hastada gelişen ödem nedeniyle $V_d$ değerinin %25 arttığı hesaplanmıştır. Bu hastada hedef $C_{ss}$ düzeyine hemen ulaşmak ve bu düzeyi korumak için uygulanması gereken intravenöz bolus yükleme dozu ve 12 saatte bir uygulanacak oral idame dozu (Biyoyararlanım ($F$) = 0.5) aşağıdakilerin hangisinde doğru verilmiştir?

Yeni bir antiepileptik ilaç adayının geliştirilme sürecinde, preklinik çalışmalar tamamlanmış ve sağlıklı gönüllülerdeki ilk güvenlik verileri elde edilmiştir. İlacın $CYP2C19$ polimorfizmi gösteren bireylerde farklı metabolik hızlara sahip olduğu bilinmektedir. Bu ilaç adayının, genetik profili belirlenmiş yaklaşık $100-300$ kişilik bir hasta grubunda, ilk kez terapötik etkinliğinin (kavram kanıtlama) sorgulandığı ve optimum doz aralığının belirlenmeye çalışıldığı klinik araştırma evresi aşağıdakilerden hangisidir?