Genel Farmakoloji

Bir nörofarmakoloji ve hücre biyolojisi laboratuvarında, yeni sentezlenen bir farmakolojik ajanın hücresel etkileri incelenmektedir. İlacın, hücre zarı üzerinde bulunan ve kendi yapısında (intrinsik) herhangi bir enzimatik kinaz aktivitesi barındırmayan bir reseptöre bağlandığı tespit edilmiştir. Ancak ligand reseptöre bağlandığında, reseptör monomerleri dimerize olmakta ve sitozolde serbest halde bulunan tirozin kinazları (örneğin Janus Kinaz - JAK ailesi enzimleri) reseptör kompleksine çağırarak sinyal kaskadını (STAT proteinlerinin fosforilasyonu) başlatmaktadır.

Buna göre, araştırmacının incelediği ilacın etki gösterdiği reseptör ailesi ve bu reseptör tipini fizyolojik olarak kullanan endojen ligand eşleşmesi aşağıdakilerden hangisidir?

$42$ yaşında erkek hasta, $10$ yıldır jeneralize tonik-klonik nöbetler nedeniyle fenitoin tedavisi almaktadır. Son bir aydır latent tüberküloz profilaksisi amacıyla izoniazid başlanan hastada; çift görme, dengesizlik ve dizartri şikayetleri gelişmiştir. Fizik muayenede nistagmus ve ataksi saptanmıştır. Bu hastada gelişen klinik tablonun en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Farmakokinetik parametreleri incelenen zayıf asit karakterindeki bir ilacın ($pKa = 5.4$), ince bağırsak proksimalinde ($pH = 5.4$) sadece non-iyonize formunun pasif difüzyonla tam olarak absorbe edildiği varsayılmaktadır. Bu ilacın karaciğerdeki ilk geçiş (first-pass) ekstraksiyon oranı ($E$) $0.4$ olarak belirlenmiştir.

Buna göre, ilacın oral yolla uygulanması sonrası sistemik biyoyararlanımı ($F$) yüzde kaçtır?

$45$ yaşında romatoid artrit tanılı kadın hasta, haftalık $15$ mg düşük doz metotreksat ve günlük folik asit tedavisi almaktadır. İdrar yolu enfeksiyonu nedeniyle bir hafta önce trimetoprim-sülfametoksazol ($160/800$ mg, $2 \times 1$) tedavisine başlanan hastada; yaygın oral ülserler, ateş ve boğaz ağrısı gelişmiştir. Yapılan laboratuvar incelemesinde derin nötropeni ve trombositopeni ($pansitopeni$) saptanmıştır. Bu klinik tabloya neden olan ilaç etkileşiminin temel mekanizması ve gelişen istenmeyen etkinin sınıflandırması aşağıdakilerden hangisidir?

Hepatik ekstraksiyon oranı yüksek (E > 0.8) olan lipofilik bir ilacın farmakokinetik özellikleri ve uygulama yolları düşünüldüğünde, aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Yeni bir ilaç adayının Faz 1 çalışmaları sırasında, ilacın eliminasyon yarı ömrünün denekler arasında bimodal bir dağılım gösterdiği ve sağlıklı gönüllülerin önemli bir kısmında ilacın vücuttan uzaklaştırılmasının beklenenden çok daha yavaş olduğu saptanmıştır. Yapılan ileri incelemelerde bu durumun genetik bir polimorfizmden kaynaklandığı ve ilacın temel olarak karaciğerde asetilasyon yoluyla metabolize edildiği belirlenmiştir. Bu ilaç adayı ve izlenen süreçle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Yenidoğanlarda toplam vücut su oranının (yaklaşık $\%75-80$) erişkinlere göre (yaklaşık $\%60$) belirgin derecede yüksek olduğu bilinmektedir. Bu fizyolojik farkın, suda çözünürlüğü yüksek (hidrofilik) bir antibiyotiğin dağılımı üzerindeki temel etkisi aşağıdakilerden hangisidir?

$55$ yaşında bir hasta, kronik hiperlipidemi tedavisi için atorvastatin ($40$ mg/gün) kullanmaktadır. Üst solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle bu hastaya eritromisin tedavisi başlanmıştır. Beş gün sonra hastada yaygın kas ağrısı, halsizlik ve idrar renginde koyulaşma saptanmış; yapılan laboratuvar incelemesinde kreatin kinaz (CK) düzeyi $5000$ U/L (Normal < $170$ U/L) bulunmuştur. Bu klinik tablo ve gelişen ilaç etkileşimi ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Nadir bir genetik metabolik hastalık tedavisi için 'Yetim İlaç' (Orphan Drug) statüsü verilen ve ciddi bir tıbbi ihtiyacı karşılaması beklendiği için 'Hızlandırılmış Onay' (Accelerated Approval) süreciyle Faz 2 verileri üzerinden ruhsatlandırılan 'İlaç-L', vücutta şu yolaklarla metabolize olmaktadır:

1. $NAT2$ (N-asetiltransferaz 2) aracılığıyla 'aktif' (ve yüksek konsantrasyonlarda doku hasarına yol açabilen) bir metabolite dönüşüm.
2. $CYP2C19$ aracılığıyla ana ilacın 'inaktif' bileşiklere dönüştürülerek vücuttan uzaklaştırılması.

Bu ilacın klinik geliştirme aşamaları ve farmakogenetik profili ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

G-proteini kenetli reseptör sistemlerinde; efektör enzim olan fosfolipaz C'yi (PLC) aktive ederek inozitol trifosfat ($IP_3$) ve diasilgliserol ($DAG$) oluşumuna aracılık eden G-proteini aşağıdakilerden hangisidir?

G-proteini kenetli reseptör (GPKR) aktivasyonu sonucunda heterotrimerik G-proteini yapısal değişikliğe uğrayarak alt birimlerine ayrılır. Farmakoloji literatüründe genellikle $G_\alpha$ alt biriminin (Gs, Gi, Gq gibi) efektör sistemler üzerindeki rolleri vurgulansa da, serbestleşen $G_{\beta\gamma}$ dimerinin de spesifik hücresel yanıtların oluşumunda doğrudan düzenleyici rolleri mevcuttur.

Buna göre, aşağıdakilerden hangisi aktivasyon sonrası serbestleşen $G_{\beta\gamma}$ dimerinin doğrudan düzenlediği fizyolojik mekanizmalardan biridir?

Aşağıdaki tabloda, aynı $pKa$ değerine sahip olan ancak kimyasal özellikleri farklı iki ilacın (X ve Y) mide ortamındaki parametreleri verilmiştir:

Bu iki ilacın mide lümenindeki iyonizasyon durumları ve emilim potansiyelleri karşılaştırıldığında, aşağıdakilerden hangisi doğru bir ifadedir?

Bir ilacın sanal dağılım hacmi ($Vd$) $80\ L$ ve total klerensi ($Cl$) $8\ L/saat$ olarak hesaplanmıştır. Bu ilacın plazma kararlı durum konsantrasyonunun ($Css$) $5\ mg/L$ olması hedeflenmektedir. Buna göre, hedeflenen konsantrasyona derhal ulaşmak için gereken yükleme dozu ($LD$) ve bu konsantrasyonu sürdürmek amacıyla 8 saatte bir ($\tau = 8\ saat$) verilmesi gereken idame dozu ($MD$) aşağıdakilerin hangisinde doğru olarak verilmiştir?

Bir farmakolojik çalışma sırasında, intravenöz yolla uygulanan bir ilacın sanal dağılım hacmi ($V_d$) yaklaşık $3$ litre ($\approx 0.04$ L/kg) olarak hesaplanmıştır. Bu ilacın vücuttaki dağılım özellikleri dikkate alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi en doğrudur?

Ülseratif kolit nedeniyle remisyonda olan ve idame tedavisi için azatioprin kullanan bir hasta, eklemlerde ağrı ve şişlik şikayetiyle başvuruyor. Yapılan tetkiklerde hastanın ürik asit düzeyinin yüksek olduğu saptanıyor ve tedaviye allopurinol ekleniyor. Tedavinin ikinci haftasında hasta yüksek ateş, halsizlik ve diş eti kanaması şikayetleriyle acil servise getiriliyor. Tam kan sayımında lökosit ve trombosit değerlerinin kritik düzeyde düşük olduğu görülüyor.

Bu hastada gelişen ağır kemik iliği depresyonunun temel nedeni, eklenen ilacın aşağıdaki metabolik yolaklardan hangisini inhibe etmesidir?

Ciddi bir yanık travması sonrası hastanede takip edilen bir hastada, plazma protein düzeyleri incelendiğinde albumin konsantrasyonunun azaldığı, bir akut faz reaktanı olan $\alpha_1$-asit glikoprotein (AAG) düzeyinin ise belirgin şekilde arttığı saptanmıştır. Bu hastada kullanılan aşağıdaki ilaçlardan hangisinin plazma proteinlerine bağlanma oranının azalması ve buna bağlı olarak sanal dağılım hacminin ($V_d$) artması beklenir?

Akut dekompanse kalp yetmezliği tablosunda olan ve kardiyak debisi belirgin derecede azalmış olan $65$ yaşındaki bir hastaya, genel anestezi indüksiyonu amacıyla standart dozda intravenöz bolus tiyopental uygulanmıştır. Bu hastanın farmakokinetik özellikleri ve ilaca verdiği yanıt ile ilgili aşağıdakilerinden hangisi doğrudur?

Nadir görülen bir nörodejeneratif hastalığın tedavisi için geliştirilen ve "Yetim İlaç" ($Orphan$ $Drug$) statüsü alan bir ilaç adayının, temel olarak $CYP2D6$ enzimi aracılığıyla inaktive edildiği ve dar bir terapötik indekse sahip olduğu bilinmektedir. Bu ilacın klinik geliştirme sürecindeki ilk insan çalışmaları sırasında farmakogenetik varyasyonların güvenlilik profili üzerindeki etkileri araştırılmaktadır. Bu ilacın klinik geliştirme süreçleri ve farmakogenetik özellikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Böbrek nakli (renal transplantasyon) sonrası idame immünsupresif tedavide siklosporin, mikofenolat mofetil (MMF) ve prednizolon kullanan 45 yaşındaki bir erkek hastada, gelişen gingival hiperplazi ve hirsutizm yan etkileri nedeniyle siklosporin tedavisi kesilerek, eşdeğer immünsupresif dozda takrolimus tedavisine geçilmiştir. MMF dozunda herhangi bir değişiklik yapılmamasına rağmen, ilaç değişiminden iki hafta sonra hastada şiddetli diyare ve nötropeni (MMF toksisitesi bulguları) gelişmiştir. Bu klinik tablonun ortaya çıkmasındaki en olası farmakokinetik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$58$ yaşında erkek hasta, $2$ yıl önce geçirdiği miyokard enfarktüsü sonrası simvastatin ($40$ mg/gün) ve asetilsalisilik asit kullanmaktadır. Son bir aydır gelişen ventriküler ekstrasistoller nedeniyle tedaviye amiodaron eklenmiştir. On gün sonra hastada yaygın kas ağrısı, halsizlik ve idrar renginde koyulaşma gelişmiştir. Laboratuvar incelemesinde serum kreatin kinaz ($CK$) düzeyi $12.000$ U/L ($N < 170$ U/L) saptanmıştır. Bu hastadaki klinik tablo ve ilaç etkileşimiyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?