Nükleotid Metabolizması İnhibitörleri

Romatoid artrit tedavisinde kullanılan bir antimetabolit ajan, pirimidin $de$ $novo$ sentez yolağında yer alan ve diğer yolak enzimlerinden farklı olarak sitozolde değil, mitokondri iç zarında lokalize olan dihidroorotat dehidrogenaz enzimini inhibe eder. Bu enzim, katalizlediği reaksiyon sırasında elektron taşıma zinciri (ETZ) ile doğrudan ilişkilidir.

Bu ajan ve etki mekanizmasıyla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Hiperürisemi ve gut hastalığının tedavisinde yaygın olarak kullanılan; hipoksantinin ksantine, ksantinin ise ürik aside dönüşümünü katalizleyen ksantin oksidaz enzimini inhibe eden ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

Klinik onkoloji pratiğinde mezotelyoma ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde kullanılan bir antimetabolit, hücre içinde folilpoliglutamat sentaz ($FPGS$) tarafından poliglutamat formlarına dönüştürülerek hapsedilir. Bu ilaç, geleneksel antifolatlardan farklı olarak, sadece dihidrofolat redüktazı ($DHFR$) değil, hem pirimidin sentezindeki bir basamağı hem de pürin halkasının de novo sentezindeki formilasyon reaksiyonlarını doğrudan baskılama yeteneğine sahiptir. Bu ilacın sitotoksik etkisinden sorumlu olan temel enzim hedef seti aşağıdakilerden hangisidir?

Antineoplastik bir ajan olan 5-Florourasil (5-FU), vücutta aktif metaboliti olan F-dUMP'ye dönüşür. F-dUMP'nin Timidilat sentaz enzimini 'intihar inhibisyonu' (suicide inhibition) mekanizmasıyla geri dönüşümsüz olarak inhibe edebilmesi ve stabil bir üçlü kompleks (ternary complex) oluşturabilmesi için aşağıdakilerden hangisinin ortamda bulunması zorunludur?

Akut lenfoblastik lösemi ($ALL$) tanısıyla 6-merkaptopürin ($6-MP$) tedavisi başlanan bir çocuk hastada, ilacın sitotoksik aktivite gösterebilmesi için öncelikle bir pürin nükleotidine dönüşmesi gerekmektedir. Bu aktivasyon basamağında görev alan enzim ve aktifleşen ilacın pürin $de\ novo$ sentez yolunda psödo-feedback mekanizması ile inhibe ettiği ilk hız kısıtlayıcı enzim eşleşmesi aşağıdakilerden hangisidir?

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) idame tedavisinde kullanılan bir pürin analoğu olan $6-merkaptopürin$ ($6-MP$), vücutta ksantin oksidaz (XO) enzimi aracılığıyla $6-tioürik$ $asit$ isimli inaktif metabolitine dönüştürülerek vücuttan uzaklaştırılır. Bu ilacı kullanan bir hastada gelişen hiperürisemi tablosu nedeniyle tedavi şemasına ksantin oksidaz inhibitörü olan allopürinol eklenmiştir.

Bu klinik durumda, $6-merkaptopürine$ bağlı gelişebilecek şiddetli kemik iliği toksisitesini önlemek amacıyla ilaç dozunun yaklaşık $\%75$ oranında azaltılmasının temel biyokimyasal nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Antineoplastik bir ilaç olan metotreksat, pürin ve pirimidin sentezi için gerekli olan tetrahidrofolat havuzunu azaltarak hücre çoğalmasını durdurur. Metotreksatın doğrudan inhibe ettiği ve dihidrofolatın tetrahidrofolata dönüşümünü engelleyen enzim aşağıdakilerden hangisidir?

Romatoid artrit ($RA$) tedavisinde düşük dozda kullanılan metotreksat ($MTX$), pürin $de\ novo$ sentez yolunda yer alan transformilaz enzimlerini (özellikle $AICAR$ transformilaz) baskılar. Bu inhibisyon sonucunda hücre içinde biriken bir pürin ara metaboliti, adenozin salınımını indükleyerek ilacın anti-inflamatuvar etkisine aracılık eder. Metotreksatın bu klinik etkisiyle ilişkili olan ve pürin halkasının kapanmasından hemen önceki basamakta biriken bu ara metabolit aşağıdakilerden hangisidir?

Romatoid artrit ve çeşitli malignitelerin tedavisinde kullanılan metotreksat, hücre içerisinde folilpoliglutamat sentetaz enzimi aracılığıyla poliglutamat formlarına dönüşür. Metotreksat poliglutamatların, klasik hedefi olan dihidrofolat redüktaz ($DHFR$) dışında, pürin $de$ $novo$ sentez yolağında doğrudan inhibe ettiği enzim aşağıdakilerden hangisidir?

Pirimidin nükleotid sentezinde görev alan bir enzimin "intihar inhibitörü" (suicide inhibitor) olarak bilinen $5-Florourasil$ ($5-FU$), hücre içerisinde florodeoksiüridilat ($FdUMP$) formuna dönüştükten sonra aşağıdaki tepkimelerden hangisini doğrudan bloke eder?

Klinik pratikte orak hücreli anemi hastalarında fetal hemoglobin ($HbF$) düzeyini artırmak ve miyeloproliferatif hastalıklarda hücre yükünü azaltmak amacıyla kullanılan; ribonükleotid redüktaz enziminin tirozin radikalini temizleyerek ($scavenging$) etki gösteren antimetabolit ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

Orak hücreli anemi ve miyeloproliferatif hastalıkların tedavisinde kullanılan bir antimetabolit ajan, ribonükleotid redüktaz (RR) enzim kompleksinin $R2$ alt birimindeki tirozil serbest radikalini söndürerek enzimi inhibe eder.

Bu ilacın etkisiyle hücre içerisinde gerçekleşen metabolik değişiklik ve hücre döngüsü üzerindeki temel etki aşağıdakilerden hangisidir?

Mikofenolat mofetil, organ transplantasyonu sonrası lenfositlerin proliferasyonunu baskılamak amacıyla kullanılan ve pürin $de\ novo$ sentez yolunda inozin monofosfatın ($IMP$) ksantozin monofosfata ($XMP$) dönüşümünü katalizleyen enzimi "uncompetitive" (yarı-yarışmalı) bir mekanizma ile inhibe eden bir ilaçtır.

Buna göre, mikofenolatın etkisiyle hedef enzimin kinetik parametrelerinde ($K_m$ ve $V_{max}$) gözlenen değişim aşağıdakilerin hangisinde doğru tanımlanmıştır?

Organ transplantasyonu sonrası graft reddini önlemek amacıyla kullanılan immünsüpresif bir ilaç olan mikofenolik asit, pürin nükleotid metabolizmasında aşağıdaki basamaklardan hangisini inhibe ederek özellikle T ve B lenfositlerin proliferasyonunu baskılar?

Adenozin deaminaz ($ADA$) enzimini potent bir şekilde inhibe ederek hücre içi deoksiadenozin trifosfat ($dATP$) seviyelerinin aşırı yükselmesine neden olan ve bu mekanizmayla ribonükleotid redüktaz aktivitesini baskılayarak $T$ hücreli lösemi tedavisinde kullanılan antimetabolit ajan aşağıdakilerden hangisidir?

Antineoplastik bir ön-ilaç olan 6-merkaptopürin, hücre içerisinde hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HGPRT) enzimi aracılığıyla aktif nükleotid formu olan 6-tiyoinozin monofosfata ($6-TİMP$) dönüştürülür. $6-TİMP$ molekülünün pürin de novo sentezini baskılamak amacıyla 'psödofeedback' (yalancı geri bildirim) mekanizmasıyla inhibe ettiği, bu yolun hız kısıtlayıcı basamağını katalizleyen enzim aşağıdakilerden hangisidir?

Romatoid artrit tedavisinde kullanılan ve $de\ novo$ pirimidin sentezini baskılayan leflunomid, aşağıdaki enzimlerden hangisini doğrudan inhibe eder?

Onkoloji polikliniğinde yüksek doz metotreksat ($MTX$) tedavisi alan bir hastada, tedaviye direnç geliştiği saptanmıştır. Yapılan ileri incelemelerde, ilacın hücre içine girişinde (transport) bir sorun olmadığı, ancak hücre içindeki $MTX$ moleküllerinin hızla hücre dışına sızdığı; ayrıca pürin *de novo* sentezinde görevli olan $AICAR$ transformilaz ile pirimidin sentezindeki timidilat sentaz enzimlerinin yeterince inhibe edilemediği saptanmıştır. Buna göre, bu hastada görülen direnç mekanizması aşağıdakilerden hangisindeki bir değişiklikle en iyi açıklanabilir?

Hiperürisemi ve gut hastalığı tedavisinde kullanılan allopurinolün, ksantin oksidaz inhibisyonu dışında pürin *de novo* sentez yolunu da baskıladığı bilinmektedir. Aşağıdakilerden hangisi allopurinolün pürin *de novo* sentezi üzerindeki bu baskılayıcı etkisinin temel mekanizmasıdır?

Nükleotid metabolizması üzerinde etkili olan bir antineoplastik ajanın, ribonükleotidlerin deoksiribonükleotidlere dönüşümünü katalizleyen ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek DNA sentezini engellediği bilinmektedir. Bu mekanizma ile etki gösteren ilaç aşağıdakilerden hangisidir?