Kollajen Hastalıkları

Klinik muayenesinde eklemlerde aşırı hareketlilik (hipermobilite), deride hiperekstensibilite ve travma sonrası 'sigara kağıdı' (atrofik) görünümünde skarlar saptanan bir hastada Klasik Ehlers-Danlos sendromu düşünülmektedir. Bu hastalığın patogenezinde, Tip $I$ kollajen fibrillerinin oluşumunu başlatan ve fibril çapını regüle eden hangi kollajen tipinin sentezindeki bir kusur en olası nedendir?

Bakır metabolizmasındaki genetik bir defekt sonucu bakır emiliminin bozulduğu Menkes hastalığında; karakteristik 'çelik tel' (kinky-hair) saç yapısı, hipotoni ve büyüme geriliği gibi bulgular görülür. Bu hastalıkta kollajen liflerinin gerilme direncini sağlayan çapraz bağların (cross-links) kurulamamasının temel nedeni, aşağıdaki enzimlerden hangisinin aktivitesindeki azalmadır?

On sekiz (18) yaşında bir erkek hasta; tekrarlayan hematüri ve ilerleyici sensorinöral işitme kaybı şikayetiyle polikliniğe başvuruyor. Yapılan fizik muayenesinde eklem hipermobilitesi veya deri hiperekstensibilite bulgusu saptanmayan hastanın göz muayenesinde 'anterior lentikonus' gözleniyor. Bu klinik tabloya neden olan temel biyokimyasal defekt aşağıdakilerden hangisidir?

Yinelenen kemik kırıkları, mavi sklera ve işitme kaybı bulguları saptanan bir bebekte, tip I kollajen genlerindeki bir mutasyon nedeniyle sarmal yapının kararlılığının bozulduğu belirlenmiştir. Bu hastalığın patogenezinde rol oynayan en karakteristik moleküler değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?

Kollajen liflerinin gerilme direncini artıran lizil oksidaz aracılı çapraz bağların (cross-link) oluşumu, sentez sürecinin ekstrasellüler aşamasında gerçekleşir. Bu aşamada görev alan lizil oksidaz enziminin kofaktör eksikliği veya transport bozukluğu nedeniyle gelişen, karakteristik saç bulguları ve bağ dokusu zayıflığı ile seyreden klinik tablo aşağıdakilerden hangisidir?

Doğumda konjenital bilateral kalça çıkığı ve yaygın eklem laksitesi saptanan bir hastadan alınan deri fibroblast kültürlerinde yapılan biyokimyasal analizlerde, tip I prokollajenin amino ($N$)-terminal propeptidlerinin uzaklaştırılamadığı gözlenmiştir. Ancak aynı kültür ortamında prokollajen $N$-proteinaz enzim aktivitesinin referans aralıkta olduğu saptanmıştır. Bu klinik ve laboratuvar bulgularına göre, hastadaki temel moleküler kusur aşağıdakilerden hangisidir?

Fizik muayenesinde eklem hipermobilitesi saptanmayan ancak karakteristik yüz görünümü (ince burun, ince dudaklar ve çökük yanaklar), yaygın ekimozlar ve deri altı venlerin belirginleştiği ince bir cilt yapısı gözlenen $26$ yaşındaki bir hastada spontan sigmoid kolon perforasyonu gelişmiştir. Bu hastada klinik tablodan sorumlu olan vasküler tip Ehlers-Danlos sendromunun patogenezinde aşağıdaki kollajen tiplerinden hangisinin sentezinden sorumlu gende bir mutasyon olması beklenir?

Osteogenezis imperfekta (OI) fenotipine sahip bir hastadan alınan deri fibroblastları kültüre edilmektedir. Kollajen biyosentezi analiz edildiğinde; tip I kollajen $\alpha 1(I)$ zincirindeki $Pro-986$ kalıntısının hidroksilasyon oranının anlamlı derecede düşük olduğu, ancak genel 4-hidroksiprolin miktarının ve helikal katlanma hızının korunmuş olduğu saptanıyor. Biyokimyasal analizlerde, kollajen sentezinin yavaşlamasına bağlı olarak granüllü endoplazmik retikulumda (GER) sentezlenen polipeptid zincirlerinde aşırı modifikasyon ($overmodification$) izleniyor. Bu klinik ve biyokimyasal bulgular ışığında, defektin aşağıdaki mekanizmalardan hangisiyle ilişkili olduğu söylenebilir?

Kollajen biyosentezi sırasında gerçekleşen post-translasyonel modifikasyonlar ve bu süreçlerdeki aksaklıklar sonucu gelişen klinik tablolarla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi yanlıştır?

Kifoskolyoz, eklem laksitesi ve oküler frajilite (skleral rüptür riski) ile karakterize Ehlers-Danlos Sendromu Tip VI (kifoskoliyotik tip) tanısı alan bir hastada, lizil hidroksilaz enzim aktivitesinin yetersiz olduğu saptanmıştır. Bu enzim eksikliği nedeniyle kollajen biyosentezi sürecinde doğrudan etkilenen basamak aşağıdakilerden hangisidir?

Osteogenezis İmperfekta'nın (OI) patogenezinde, Tip I kollajen zincirlerinde meydana gelen bazı mutasyonlar (örneğin glisin yerine hacimli bir amino asit gelmesi), üçlü sarmalın (triple helix) "fermuar" (zipper) şeklinde kapanma hızını yavaşlatır. Bu durum, fibroblastlarda üretilen prokollajen moleküllerinde normalden belirgin şekilde daha fazla hidroksilasyon ve glikozilasyon (aşırı modifikasyon / over-modification) görülmesine neden olur. Bu biyokimyasal fenomenin temel nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Beş ($5$) yaşındaki bir çocukta şiddetli deri frajilitesi, eklem hipermobilitesi ve 'redundant' (sarkık) deri görünümü saptanmıştır. Biyokimyasal analizlerde pro-kollajen molekülünün amino-terminal propeptidlerinin ($N$-propeptid) uzaklaştırılamadığı ve bu durumun kollajen fibrillerinin normal silindirik yapısı yerine yassı, kurdele benzeri (ribbon-like) bir görünüm almasına yol açarak fibrillogenezi bozduğu görülmüştür.

Bu klinik tabloya yol açan enzim eksikliği ve bu işlemin normal şartlarda gerçekleştiği hücresel bölge aşağıdakilerin hangisinde doğru olarak verilmiştir?

Kollajen sentezinin ekstraselüler aşamasında, pro-kollajen molekülünden karboksi-terminal propeptidlerin uzaklaştırılması, aynı zamanda "kemik morfogenetik protein-1" ($BMP-1$) olarak da bilinen bir metaloproteaz tarafından gerçekleştirilir. Bu enzimin aktivitesindeki genetik yetersizlik veya pro-kollajen üzerindeki tanıma bölgesindeki mutasyonlar sonucu gelişen patolojinin temel biyokimyasal sonucu aşağıdakilerden hangisidir?

Kollajen ailesinin üyesi olan ve hücre dışı matriste mikrofibriller yapılar oluşturarak bazal membranı interstisyel dokuya bağlayan tip VI kollajen; üçlü sarmal yapısını oluşturduktan sonra hücre içinde önce dimer ve ardından tetramer yapılarına organize olmasıyla klasik fibriler kollajenlerden ayrılır. Bu kollajen tipini kodlayan genlerde ($COL6A1$, $COL6A2$, $COL6A3$) meydana gelen mutasyonlar sonucu gelişen, proksimal kas güçsüzlüğü ve distal eklem hipermobilitesi ile karakterize Bethlem miyopatisi tablosunda gözlenen temel moleküler bozukluk aşağıdakilerden hangisidir?

Kollajen liflerinin gerilme direncini sağlayan intermoleküler çapraz bağlardan olan 'hidroksilizil-piridinolin' ($HP$) ve 'lizil-piridinolin' ($LP$), kemik ve bağ doku yıkımının önemli göstergeleridir. Bu bağların sentezlenebilmesi için lizil oksidaz enziminin etkisiyle lizil veya hidroksilizil yan zincirlerinden reaktif aldehitlerin oluşması gerekir. Klinik tablosunda progresif kifoskolyoz, eklem hipermobilitesi ve infant döneminde oküler rüptür öyküsü bulunan bir hastanın idrar analizinde $HP/LP$ oranının referans değerlerin çok altında saptanması durumunda, bu hastadaki temel moleküler defekt aşağıdakilerden hangisidir?

Biyokimyasal analizlerinde kollajen yapısındaki hidroksilizin miktarının ileri derecede düşük olduğu, ancak hidroksiprolin düzeylerinin referans aralığında kaldığı saptanan bir hastada klinik olarak skolyoz, kas hipotonisi ve oküler frajilite gözlenmektedir. Bu tabloya neden olan enzimatik defektin gerçekleştiği hücresel bölge ve ilişkili olduğu klinik durum aşağıdakilerden hangisidir?

Diş eti kanamaları, perifoliküler hemorajiler (kıl dibi kanamaları) ve yara iyileşmesinde gecikme saptanan bir hastada, kollajen sentezindeki temel biyokimyasal defekt aşağıdakilerden hangisidir?

Neonatal dönemde ağır hipotoni, ilerleyici kifoskolyoz, belirgin eklem laksitesi ve oküler frajilite (skleral perforasyon riski) ile karakterize bir tablo sergileyen hastanın idrar analizinde, deoksipiridinolin/piridinolin oranının anlamlı derecede arttığı saptanmıştır. Bu hastadaki temel biyokimyasal defekt ve bu defektin gerçekleştiği hücresel lokalizasyon aşağıdakilerin hangisinde doğru eşleştirilmiştir?

$22$ yaşında bir erkek hasta, aniden gelişen şiddetli karın ağrısı ve spontan kolon perforasyonu nedeniyle acil servise getiriliyor. Fizik muayenede derinin ileri derecede ince ve altındaki damarların görünür olduğu (yarı saydam deri), ayrıca minimal travmalarla bile geniş ekimozlar oluştuğu gözleniyor. Hastanın özgeçmişinde hipermobilite şikayeti yok ancak aile öyküsünde bir kardeşinin $25$ yaşında vasküler bir anevrizma rüptürü nedeniyle öldüğü öğreniliyor. Bu hastada görülen klinik tabloya neden olan temel moleküler defekt aşağıdakilerden hangisidir?

$6$ aylık bir bebek; tekrarlayan kemik kırıkları, rizomelik kısalık ve şiddetli büyüme geriliği şikayetleriyle getirilmiştir. Fizik muayenede sklera renginin normal (beyaz) olduğu gözlenmiştir. Ailede benzer öyküsü olan bireylerin bulunması ve anne-baba arasında akraba evliliği saptanması üzerine yapılan moleküler analizlerde, kıkırdak ilişkili protein ($CRTAP$) geninde homozigot mutasyon tespit edilmiştir. Bu hastada kollajen biyosentezinin hangi aşamasında primer bir aksama olması beklenir?