Genel Farmakoloji

$24$ yaşında, jeneralize tonik-klonik nöbetleri nedeniyle uzun süredir fenobarbital ($100 \text{ mg/gün}$) kullanan erkek hastaya, yeni gelişen absans nöbetleri nedeniyle tedaviye valproik asit eklenmiştir. Tedavinin $10$. gününde hastada aşırı sedasyon, dizartri ve ataksi geliştiği saptanmıştır. Bu klinik tablonun ortaya çıkmasına neden olan temel farmakokinetik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Fenobarbital kullanan bir hastada, bu ilacın karaciğer mikrozomal enzimlerini indüklemesi sonucunda, birlikte kullanılan varfarinin metabolizmasının hızlanması ve plazma düzeyinin düşerek etkisinin azalması durumu, aşağıdaki antagonizma türlerinden hangisiyle tanımlanır?

Sanal dağılım hacmi ($V_d$) $70\text{ L}$ ve toplam klerensi ($Cl$) $7\text{ L/saat}$ olan bir ilaç, birinci derece eliminasyon kinetiğine uymakta ve %80 oranında değişmeden böbrekler yoluyla atılmaktadır. Kreatinin klerensi normalin %10'una düşmüş olan kronik böbrek yetmezlikli bir hastada, bu ilacın sabit hızda intravenöz infüzyonuna başlandıktan kaç saat sonra plazma konsantrasyonu, yeni oluşacak kararlı durum konsantrasyonunun ($C_{ss}$) %93,75'ine ulaşır? ($\ln 2 \approx 0,7$ alınız)

İlaç geliştirme süreçleri ve farmakogenetik faktörler göz önüne alındığında, klinik araştırmalar ve ilaç onay mekanizmaları ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Bir ilaç molekülünün oral yolla uygulanmasını takiben gastrointestinal lümenden %100 oranında emildiği ($f = 1,0$), ancak bağırsak mukozasından portal dolaşıma geçerken %20'sinin ($ER_{bağırsak} = 0,20$) ve karaciğerden ilk geçişi sırasında ise kalan kısmın %50'sinin ($ER_{karaciğer} = 0,50$) metabolize edildiği saptanmıştır. Buna göre, bu ilacın sistemik biyoyararlanımı ($F$) aşağıdakilerden hangisidir?

Otonom sinir sistemi üzerinde etkili olan bir ilaç, vasküler düz kaslarda bulunan $\alpha_1$-adrenerjik reseptörleri uyararak hücre içi kalsiyum artışına ve vazokonstriksiyona neden olmaktadır. Bu sinyal iletim yolağında, $G_q$ proteini aracılığıyla aktive edilen ve hücre zarı fosfolipidlerinden inozitol trifosfat ($IP_3$) ile diasilgliserol ($DAG$) oluşumunu sağlayan efektör protein aşağıdakilerden hangisidir?

İlaç geliştirme süreçlerinde, yeni bir ilaç adayının ruhsat alıp klinik kullanıma girmesinden sonra (post-marketing) yürütülen; nadir görülen yan etkilerin ve ilacın uzun dönemli güvenliliğinin geniş toplum kitlelerinde izlendiği klinik aşama aşağıdakilerden hangisidir?

Yeni bir ilacın klinik geliştirme sürecinin Faz 2 aşamasında, ilacın hedef hastalardaki etkinliği ve farmakokinetik profili incelenmektedir. Bu ilacın büyük oranda karaciğerde spesifik bir Sitokrom P450 enzimi tarafından metabolize edilerek inaktif hale geldiği bilinmektedir. Farmakogenetik analizler sonucunda, bazı hastaların ilgili enzimi kodlayan gende polimorfizm taşıdığı ve "ultra-hızlı metabolize edici" (ultra-rapid metabolizer) fenotipe sahip olduğu saptanmıştır.

Buna göre, ultra-hızlı metabolize edici fenotipe sahip bu hastalarda standart dozda oral ilaç uygulandığında aşağıdaki durumlardan hangisinin görülmesi en olasıdır?

Akut faz reaksiyonu (miyokard infarktüsü, cerrahi travma veya ciddi inflamasyon) gelişen bir hastada plazma $\alpha_1$-asit glikoprotein (AAG) düzeylerinin belirgin şekilde arttığı saptanmıştır. Bu durumun, plazmada yüksek oranda AAG'ye bağlanan bazik bir ilaç olan lidokainin farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

$70\text{ kg}$ ağırlığındaki bir hastaya, hedef plazma konsantrasyonu $10\text{ mg/L}$ olacak şekilde $700\text{ mg}$ dozda bir ilaç intravenöz bolus yolla uygulanmıştır. Yapılan ölçümde ilacın plazma proteinlerine bağlanma oranının $\%90$ olduğu saptanmıştır. Bu ilacın sanal dağılım hacmi ($V_d$) ve vücuttaki dağılım özellikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Bir hastaya $10\text{ mg/saat}$ hızında sabit hızla intravenöz infüzyon uygulanmaktadır. İlacın birinci derece eliminasyon kinetiğine uyduğu, kararlı durum plazma konsantrasyonunun ($C_{ss}$) $2\text{ mg/L}$ ve sanal dağılım hacminin ($V_d$) $35\text{ L}$ olduğu saptanmıştır.

Buna göre, bu ilacın eliminasyon yarı ömrü ($t_{1/2}$) yaklaşık kaç saattir?

Simetidin gibi karaciğer mikrozomal enzimlerini (Sitokrom P450) inhibe eden bir ilacın tedaviye eklenmesi, aynı enzim sistemiyle metabolize edilen başka bir ilacın farmakokinetiğinde ne gibi bir değişikliğe yol açar?

Plazmada albümine yüksek oranda bağlanan zayıf asidik bir ilacın sağlıklı bir bireydeki sanal dağılım hacmi ($V_d$) $0.25 \text{ L/kg}$, plazma hacmi ($V_p$) ise $0.05 \text{ L/kg}$ olarak ölçülmüştür. Nefrotik sendrom tanısı alan bir hastada, şiddetli hipoalbüminemiye bağlı olarak bu ilacın plazma serbest fraksiyonunun ($f_u$) normalin iki katına çıktığı saptanmıştır. İlacın doku proteinlerine bağlanma kapasitesinin ve plazma hacminin değişmediği varsayıldığında, nefrotik sendromlu bu hastadaki yeni sanal dağılım hacmi ($V_d$) kaç $\text{L/kg}$ olur?

Atriyal natriüretik peptid (ANP), vasküler düz kaslarda vazodilatasyon ve böbreklerde sodyum atılımını (natriürez) tetikleyen önemli bir endojen mediyatördür. ANP'nin hedef hücrelerde bu etkileri başlatmak için bağlandığı reseptörün yapısı ve kullandığı sinyal iletim düzeneği aşağıdakilerden hangisidir?

$62$ yaşında erkek hasta, geçirdiği akut miyokard enfarktüsü sonrası koroner stent yerleştirilerek taburcu ediliyor. Hastaya ikili antitrombositik tedavi (aspirin $+$ $P2Y_{12}$ inhibitörü) başlanması planlanıyor. Hastanın tıbbi öyküsünden, peptik ülser profilaksisi amacıyla uzun süredir yüksek doz omeprazol kullandığı öğreniliyor. Hekim, ilaç etkileşimi riskini minimize etmek amacıyla $P2Y_{12}$ inhibitörü olarak klopidogrel yerine tikagrelor tercih ediyor. Bu tercihin temel farmakokinetik gerekçesi aşağıdakilerden hangisidir?

Epilepsi tanısıyla uzun süredir Karbamazepin tedavisi alan ve nöbetleri kontrol altında olan 45 yaşındaki erkek hastada, gelişen invaziv pulmoner aspergilloz nedeniyle tedavi protokolüne Vorikonazol eklenmiştir. Tedavinin 4. gününde hasta acil servise şiddetli baş dönmesi, yürürken dengesizlik, çift görme ve uyku hali şikayetleriyle başvuruyor. Fizik muayenede horizontal nistagmus ve ataksi saptanıyor. Bu hastada ortaya çıkan klinik tablonun temel nedeni ve gelişen farmakokinetik etkileşim mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Nadir bir nörodejeneratif hastalık için geliştirilen ve karaciğerde temel olarak $NAT2$ enzimi aracılığıyla metabolize edilen yeni bir ilaç adayına, Faz 2 çalışmalarında 'surrogate' (vekil) bir biyobelirteç üzerinden saptanan başarısı nedeniyle FDA tarafından "Hızlı Onay" ($Accelerated$ $Approval$) verilmiştir. Bu ilacın Faz 1 çalışmalarında, asetilasyon hızı açısından popülasyonda bimodal bir dağılım saptanmıştır.

Buna göre, bu ilacın geliştirme süreci ve farmakogenetik özellikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Farmakolojik bir çalışmada, izole bir doku preparatında tam agonist bir ilacın ($A$) maksimum yanıtın yarısını ($1/2 E_{max}$) oluşturması için toplam reseptör popülasyonunun sadece $\%2$'sini işgal etmesinin yeterli olduğu (yedek reseptör varlığı) saptanmıştır. Bu doku banyosuna, reseptörler ile kovalent bağ kuran dönüşümsüz (irreversible) bir antagonist ($B$) kademeli olarak artan konsantrasyonlarda eklenmektedir.

Buna göre, antagonist $B$ konsantrasyonu artırıldığında agonist $A$'nın doz-yanıt eğrisinde gözlenecek değişimlerle ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Alerjik bir reaksiyon sırasında mast hücrelerinden salınan histaminin yol açtığı bronkokonstrüksiyon (hava yolu daralması) etkisini geri çevirmek için, histamin reseptörleri ile etkileşime girmeden farklı bir reseptör sistemi ($\beta_2$ adrenerjik reseptörler) üzerinden zıt yönde etki (bronkodilatasyon) oluşturan adrenalinin kullanılması aşağıdaki antagonizma türlerinden hangisine bir örnektir?

Nadir görülen bir otoimmün hastalık için "Yetim İlaç" ($Orphan$ $Drug$) statüsünde geliştirilen ve "Hızlı Onay" ($Fast-track$) kapsamına alınan bir ön-ilaç ($prodrug$) adayı için yürütülen çalışmalarda; Faz 2 sonuçlarında hedeflenen terapötik etkinlik ($efficacy$) yüksek oranda saptanmışken, daha geniş ve heterojen bir popülasyonda yürütülen Faz 3 çalışmalarında belirli bir etnik grupta ilacın etkisiz kaldığı gözlenmiştir. Yapılan genetik analizlerde, bu gruptaki bireylerin çoğunun belirli bir enzim polimorfizmi açısından "zayıf metabolize edici" ($poor$ $metabolizer$) olduğu saptanmıştır.

Bu ön-ilacın aktivasyonundan sorumlu olan ve bu klinik tabloya yol açan en olası enzim ile ilacın geliştirme sürecindeki bu aşama hakkında yapılan aşağıdaki yorumlardan hangisi doğrudur?