İlaçların Metabolizması (Biyotransformasyon)

Tüberküloz tedavisi amacıyla rifampisin kullanmaya başlayan bir hastada, beraberinde kullandığı oral kontraseptif (doğum kontrol hapı) ilacın plazma konsantrasyonunun düştüğü ve kontraseptif etkinliğin kaybolduğu saptanmıştır. Bu durumun temel nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Hiperlipidemi tanısıyla atorvastatin kullanan $52$ yaşındaki bir erkek hastaya, gastroözofageal reflü şikayetleri nedeniyle simetidin başlanıyor. Tedavinin ikinci haftasında hastada yaygın miyalji ve plazma kreatin kinaz ($CK$) düzeylerinde belirgin artış saptanıyor. Bu klinik tablonun en olası nedeni, simetidinin aşağıdaki mekanizmalardan hangisi aracılığıyla atorvastatinin plazma düzeyini artırmasıdır?

Bir ilacın karaciğerdeki sitokrom P450 ($CYP$) enzimlerini indüklemesi (aktivitesini artırması) sonucunda, aynı enzim yoluyla metabolize edilerek inaktive olan başka bir ilacın kinetiğinde aşağıdakilerden hangisinin gerçekleşmesi beklenir?

$58$ yaşında, hiperlipidemi tanısıyla simvastatin ($40$ mg/gün) kullanan bir hastaya, boğaz ağrısı ve ateş şikayetiyle başvurduğu poliklinikte klaritromisin tedavisi başlanmıştır. Tedavinin beşinci gününde hastada yaygın kas ağrıları, halsizlik ve idrar renginde belirgin koyulaşma görülmesi üzerine yapılan tetkiklerde serum kreatin kinaz (CK) düzeyi $12.000$ U/L (Normal < $200$ U/L) olarak saptanmıştır. Bu klinik tablonun ortaya çıkmasına neden olan temel biyotransformasyon değişikliği aşağıdakilerin hangisinde doğru tanımlanmıştır?

$48$ yaşında meme kanseri tanısıyla mastektomi yapılan ve adjuvan tedavi olarak tamoksifen başlanan kadın hastada, tedavi sürecinde gelişen depresif semptomlar nedeniyle paroksetin reçete edilmiştir. Takipte hastanın aktif metabolit olan endoksifen düzeylerinin hedeflenen terapötik aralığın çok altında kaldığı saptanmıştır.

Bu klinik tabloda gözlenen ilaç etkileşiminin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Karaciğerde ilaçların metabolizmasından sorumlu olan mikrozomal sitokrom $P450$ ($CYP$) enzimlerinin miktar ve aktivitesinin artmasıyla karakterize olan süreç aşağıdakilerden hangisidir?

İlaçların biyotransformasyonu genellikle iki aşamada gerçekleşir. Faz $I$ reaksiyonları moleküle polar gruplar ekleyerek veya var olan grupları açığa çıkararak ilacı daha reaktif hale getirirken, Faz $II$ reaksiyonları bu gruplara endojen maddelerin eklenmesi (konjugasyon) ile ilacın suda çözünürlüğünü artırır.

Buna göre, aşağıdakilerden hangisi bir Faz $II$ (konjugasyon) reaksiyonudur?

$62$ yaşında erkek hasta, esansiyel hipertansiyon tanısıyla felodipin ($10 \text{ mg/gün}$) tedavisi almaktadır. Kan basıncı kontrol altında olan hasta, son iki haftadır her sabah düzenli olarak taze sıkılmış greyfurt suyu içmeye başladığını ifade etmektedir. Son birkaç gündür belirgin ayak bileği ödemi, baş dönmesi ve halsizlik şikayetleri ile başvuran hastanın fizik muayenesinde kan basıncı $95/60 \text{ mmHg}$ olarak saptanmıştır. Bu hastada ilaç yan etkilerinin belirginleşmesinden sorumlu olan temel farmakokinetik değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?

Ketokonazol gibi güçlü bir sitokrom $P450$ ($CYP$) enzim inhibitörü kullanan bir hastada, aynı enzim yolağıyla metabolize edilen başka bir ilacın farmakokinetik süreçlerinde beklenen temel değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?

$34$ yaşında, dirençli şizofreni tanısıyla $6$ aydır klozapin tedavisi gören ve klinik durumu stabil olan erkek hasta, son iki haftadır sigarayı bıraktığını ifade etmektedir. Hasta, son birkaç gündür belirginleşen aşırı sedasyon ve dün geçirdiği jeneralize tonik-klonik nöbet şikayetiyle acil servise başvuruyor. Bu hastadaki klinik tablonun en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Meme kanseri tanısıyla cerrahi tedavi sonrası adjuvan olarak tamoksifen ($20 \text{ mg/gün}$) kullanmaya başlayan $54$ yaşındaki kadın hastaya, tedavi sürecinde gelişen depresif semptomlar nedeniyle paroksetin reçete edilmiştir. Yapılan farmakokinetik izlemde, tamoksifenin en güçlü antitümoral etkinliğinden sorumlu olan aktif metaboliti endotoksifenin plazma konsantrasyonunun beklenenden anlamlı düzeyde düşük olduğu saptanmıştır. Bu klinik tablonun altında yatan temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ($KOAH$) nedeniyle uzun süredir teofilin tedavisi gören $60$ yaşındaki bir erkek hastaya, idrar yolu enfeksiyonu tanısıyla siprofloksasin başlanmıştır. Tedavinin dördüncü gününde hastada şiddetli bulantı, kusma ve taşikardi gelişmiştir. Yapılan tetkiklerde plazma teofilin düzeyinin toksik aralıkta olduğu saptanmıştır. Bu hastada gözlenen ilaç etkileşiminin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$52$ yaşında erkek hasta, kronik gut artriti nedeniyle profilaktik olarak $0.6$ mg/gün kolşisin kullanmaktadır. Hastaya, son üç gündür devam eden öksürük ve ateş şikayetleri üzerine toplumdan edinilmiş pnömoni tanısıyla klaritromisin tedavisi başlanmıştır. Klaritromisin tedavisinin dördüncü gününde hastada şiddetli bulantı, kusma, sulu diyare ve yaygın kas ağrıları gelişmiştir. Yapılan laboratuvar incelemelerinde lökopeni ($2100/mm^3$) ve serum kreatin kinaz ($CK$) düzeylerinde belirgin artış saptanmıştır. Bu hastada gelişen klinik tablonun temel farmakokinetik mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$45$ yaşında, uzun süredir günde yaklaşık $80$ gram alkol tüketen bir hasta, şiddetli diş ağrısı nedeniyle son $24$ saat içinde toplam $6$ gram parasetamol almıştır. Hastanın acil servise başvurusunda karaciğer enzimlerinin belirgin derecede yükseldiği ve hepatotoksisite tablosunun geliştiği saptanmıştır.

Normal şartlarda sağlıklı bir bireyde toksik etkiler oluşturması beklenmeyen bu dozda bile, bu hastada hepatotoksisite gelişmesinden sorumlu olan temel biyotransformasyon mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$26$ yaşında kadın hasta, yaklaşık bir yıldır oral kontraseptif (etinil östradiol ve levonorgestrel kombinasyonu) kullanmaktadır. Hastaya yeni başlayan jeneralize tonik-klonik nöbetleri nedeniyle karbamazepin tedavisi başlanmıştır. Karbamazepin kullanımının ikinci ayında hastada lekelenme tarzında ara kanamalar ve sonrasında istenmeyen bir gebelik geliştiği saptanmıştır.

Bu klinik tablonun ortaya çıkmasına neden olan temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Böbrek nakli yapılan ve idame immünsüpresif tedavi olarak siklosporin kullanan $45$ yaşındaki kadın hasta, son zamanlarda hissettiği hafif depresif belirtiler nedeniyle reçetesiz satılan bitkisel bir destek ürünü kullanmaya başlamıştır. Bir ay sonraki poliklinik kontrolünde siklosporin kan düzeyinin subterapötik sınıra indiği ve serum kreatinin değerinin yükselmeye başladığı görülmüştür.

Bu hastanın kullandığı bitkisel ürün ve siklosporin kan düzeyini düşüren temel farmakokinetik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$58$ yaşında koroner arter hastalığı nedeniyle stent takılan ve klopidogrel tedavisi başlanan bir erkek hasta, mide yanması şikayetiyle başvurduğu poliklinikte omeprazol kullanmaya başlıyor. Bir süre sonra hastada stent trombozu geliştiği saptanıyor. Bu klinik durumun en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tanısıyla uzun süredir teofilin ($200 \text{ mg}$, günde $2$ kez) kullanan $55$ yaşındaki erkek hasta, akut idrar yolu enfeksiyonu nedeniyle bir antibiyotik tedavisine başlanmasından $72$ saat sonra şiddetli çarpıntı, bulantı ve generalize tremor şikayetleriyle acil servise başvuruyor. Plazma teofilin konsantrasyonu $28 \text{ \mu g/mL}$ (terapötik aralık: $10-20 \text{ \mu g/mL}$) olarak ölçülüyor. Bu hastanın klinik tablosuna neden olan ve teofilin metabolizmasını inhibe eden antibiyotik aşağıdakilerden hangisidir?

Karaciğer mikrozomal enzimlerini indüklediği bilinen bir ilacın kullanımı sırasında, aynı enzimlerle metabolize edilen başka bir ilacın farmakokinetiğinde meydana gelmesi beklenen temel değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?

$24$ yaşında, jeneralize tonik-klonik nöbetleri nedeniyle uzun süredir fenobarbital ($100 \text{ mg/gün}$) kullanan erkek hastaya, yeni gelişen absans nöbetleri nedeniyle tedaviye valproik asit eklenmiştir. Tedavinin $10$. gününde hastada aşırı sedasyon, dizartri ve ataksi geliştiği saptanmıştır. Bu klinik tablonun ortaya çıkmasına neden olan temel farmakokinetik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?