Genel Farmakoloji

$48$ yaşında meme kanseri tanısıyla mastektomi yapılan ve adjuvan tedavi olarak tamoksifen başlanan kadın hastada, tedavi sürecinde gelişen depresif semptomlar nedeniyle paroksetin reçete edilmiştir. Takipte hastanın aktif metabolit olan endoksifen düzeylerinin hedeflenen terapötik aralığın çok altında kaldığı saptanmıştır.

Bu klinik tabloda gözlenen ilaç etkileşiminin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Genel anestezi indüksiyonu amacıyla intravenöz bolus tiyopental uygulanan bir hastada, anestezik etkinin yaklaşık $5-10$ dakika içinde sona erdiği gözlenmiştir. İlacın eliminasyon yarı ömrünün ($t_{1/2}$) yaklaşık $10-12$ saat olduğu bilinmektedir.

Bu hastada anestezik etkinin bu kadar kısa sürede sona ermesinden sorumlu olan temel farmakokinetik süreç aşağıdakilerden hangisidir?

Eliminasyon yarı ömrü ($t_{1/2}$) $10\text{ saat}$, sanal dağılım hacmi ($Vd$) $50\text{ L}$ olan bir ilacın terapötik plazma kararlı durum konsantrasyonunun ($C_{ss}$) $5\text{ mg/L}$ olması hedeflenmektedir. Bu ilacın %100 biyoyararlanımla ($F=1$) her 10 saatte bir oral yolla verilmesi planlandığına göre, uygulanması gereken idame doz kaç $\text{mg}$'dır?

Yapılan deneysel bir çalışmada, yeni sentezlenen bir ilaç molekülünün hedef dokudaki dopamin $D_1$ reseptörlerini selektif olarak uyardığı saptamıştır. Bu ilacın, hedef hücrelerde oluşturacağı sinyal iletim basamakları ve ikincil haberci yanıtı ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

İnsülin ve çeşitli büyüme faktörlerinin (EGF, PDGF gibi) etkilerini iletmek için kullandığı; ligandın bağlanmasıyla dimerleşen ve sitoplazmik kısmındaki tirozin kalıntılarını çapraz olarak fosforilleme (otofosforilasyon) yeteneğine sahip olan intrinsik enzim aktiviteli reseptör tipi aşağıdakilerden hangisidir?

Bir hastaya intravenöz bolus olarak uygulanan bir ilacın plazma konsantrasyonu uygulamadan $2\text{ saat}$ sonra $16\text{ mg/L}$, $8\text{ saat}$ sonra ise $2\text{ mg/L}$ olarak saptanmıştır. İlacın sanal dağılım hacmi ($V_d$) $50\text{ L}$ olduğuna göre, bu ilacın plazmada $10\text{ mg/L}$ kararlı durum konsantrasyonuna ($C_{ss}$) ulaşması için uygulanması gereken sürekli intravenöz infüzyon hızı yaklaşık kaç $\text{mg/saat}$'tir?

Plazma proteinlerine (özellikle albümine) çok yüksek oranda bağlanan, molekül ağırlığı büyük olan ve damar dışı dokulara dağılımı kısıtlı olan bir ilacın sanal dağılım hacmi ($V_d$) için aşağıdakilerden hangisi en olasıdır?

Tüberküloz tanısıyla izoniazid tedavisine başlanan bir hastada yapılan genetik tarama sonucunda, N-asetiltransferaz 2 (NAT2) enzim aktivitesinin polimorfizm nedeniyle çok düşük olduğu (yavaş asetilleyicilik) saptanmıştır.

Bu hastada izoniazid kullanımı sırasında ortaya çıkabilecek farmakokinetik ve klinik sonuçlarla ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Bir deneysel çalışmada, izole düz kas preparatında histamin uygulamasıyla ortaya çıkan kasılma yanıtının, histamin reseptörleri ile etkileşime girmeyen ancak farklı bir reseptör sistemi üzerinden zıt yönde gevşeme oluşturan izoproterenol ile engellendiği saptanmıştır. Bu durum, ilaçlar arasındaki hangi etkileşim türüne örnektir?

İlaç geliştirme sürecinde, yeni bir ilaç adayının terapötik etkinliğinin (efficacy) ve yan etki profilinin kısıtlı bir hasta grubunda (genellikle $100-300$ kişi) ilk kez değerlendirildiği, aynı zamanda uygun doz aralığının belirlenmesinin amaçlandığı klinik evre aşağıdakilerden hangisidir?

Bir izole doku preparatında, tam agonist niteliğindeki bir ilacın doz-yanıt ilişkisi incelenmektedir. Ortama 'İlaç X' eklendiğinde, agonistin doz-yanıt eğrisinin düşük 'İlaç X' konsantrasyonlarında paralel olarak sağa kaydığı ve maksimum yanıtın ($E_{max}$) değişmediği; ancak 'İlaç X' konsantrasyonu yüksek seviyelere çıkarıldığında $E_{max}$ değerinin giderek azaldığı gözlenmiştir.

Bu bulgulara göre, 'İlaç X'in antagonizma türü ve altta yatan farmakolojik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Seksen yaşında bir hastada, yirmi yaşındaki sağlıklı bir bireye kıyasla vücut kompozisyonunda ve plazma protein düzeylerinde meydana gelen fizyolojik değişiklikler göz önüne alındığında; ilaçların dağılım (distribüsyon) özellikleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Karaciğerde ilaçların metabolizmasından sorumlu olan mikrozomal sitokrom $P450$ ($CYP$) enzimlerinin miktar ve aktivitesinin artmasıyla karakterize olan süreç aşağıdakilerden hangisidir?

İlaçların biyotransformasyonu genellikle iki aşamada gerçekleşir. Faz $I$ reaksiyonları moleküle polar gruplar ekleyerek veya var olan grupları açığa çıkararak ilacı daha reaktif hale getirirken, Faz $II$ reaksiyonları bu gruplara endojen maddelerin eklenmesi (konjugasyon) ile ilacın suda çözünürlüğünü artırır.

Buna göre, aşağıdakilerden hangisi bir Faz $II$ (konjugasyon) reaksiyonudur?

Yeni geliştirilen ve $NAT2$ (N-asetiltransferaz 2) enzimi üzerinden biyotransformasyona uğrayan bir ilaç adayının klinik çalışmaları sırasında; "yavaş asetilleyici" fenotipine sahip bireylerde ilacın plazma konsantrasyonunun terapötik aralığı aşarak ciddi toksisiteye yol açtığı, "hızlı asetilleyicilerde" ise hedef plazma düzeyine ulaşılamadığı saptanmıştır. Bu ilacın, toplumda çok az sayıda kişiyi etkileyen ve mevcut tedavilere yanıt vermeyen progresif bir metabolik hastalık için geliştirildiği bilinmektedir. Bu ilacın klinik geliştirme aşamaları ve düzenleyici (regülatör) süreçleri hakkında aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Hücre kültüründe yapılan bir farmakodinamik araştırmada, belirli bir $G$ proteini kenetli reseptörün tam agonisti olan L ilacının oluşturduğu hücre içi ikinci haberci artışı ölçülmektedir.

Ortama, bu reseptörün aktif (ortosterik) bölgesine geri dönüşümsüz (kovalent) bağlandığı bilinen ve intrinsik aktivitesi olmayan M maddesi eklenmiştir.

Deney sonuçlarına göre; M maddesinin düşük konsantrasyonlarında L ilacının doz-yanıt eğrisi paralel olarak sağa kaymış, ancak L ilacı önceki maksimum yanıtına ($E_{max}$) tekrar ulaşabilmiştir. M maddesinin konsantrasyonu çok daha fazla artırıldığında ise eğri sağa kaymaya devam etmiş, ancak bu kez L ilacının $E_{max}$ değerinde belirgin bir düşüş gözlenmiştir.

Kovalent bağlanan bir antagonistin, düşük dozlarda kompetitif bir antagonist gibi davranarak (maksimum yanıtı azaltmadan) doz-yanıt eğrisini sadece sağa kaydırmasının en olası nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

İlaçların vücuttan atılma süreçleri değerlendirildiğinde; birinci derece (first-order) eliminasyon kinetiği ile vücuttan uzaklaştırılan bir ilaç için aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Ağır sepsis ve yaygın anazarka ödemi tablosuyla yoğun bakımda izlenen 65 yaşındaki bir hastaya, terapötik indeksi dar ve yüksek oranda hidrofilik (suda çözünen) bir antibiyotik intravenöz yolla başlanacaktır. Hastanın böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlardadır.

İlaçların dağılım (distribüsyon) prensipleri dikkate alındığında, bu hastadaki farmakokinetik parametre değişiklikleri ve dozaj stratejisi hakkında en doğru ifade aşağıdakilerden hangisidir?

Sağlıklı bir gönüllüde karaciğer kan akımı $1.6$ $L/dk$, bir ilacın karaciğer klerensi ise $1.2$ $L/dk$ olarak ölçülmüştür. Bu ilacın farmakokinetik özellikleri ve rektal uygulaması incelenirken; ilacın proksimal rektuma (venöz drenajı portal sisteme olan bölge) uygulanmasıyla elde edilen biyoyararlanım ($F_{proksimal}$) ile distal rektuma (venöz drenajı doğrudan sistemik dolaşıma olan bölge) uygulanmasıyla elde edilen biyoyararlanım ($F_{distal}$) karşılaştırılmıştır.

Mukozadan emilimin her iki bölgede de tam olduğu varsayıldığında, $F_{distal} / F_{proksimal}$ oranı kaçtır?

Sanal dağılım hacmi ($V_d$) $100\text{ L}$ ve eliminasyon yarı ömrü ($t_{1/2}$) $10\text{ saat}$ olan bir ilacın, plazmada $2\text{ mg/L}$ kararlı durum konsantrasyonu ($C_{ss}$) oluşturması hedeflenmektedir. Buna göre, hedeflenen konsantrasyona ulaşmak için uygulanması gereken intravenöz infüzyon hızı saatte kaç mg olmalıdır? ($\ln 2 \approx 0,7$ olarak alınız.)